Traitement de Selinexor en association avec la clarithromycine, le pomalidomide et la dexaméthasone pour les patients atteints de myélome multiple réfractaire en rechute (ClaSPd)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit conformément aux directives fédérales, locales et institutionnelles.
• Âge ≥18 et <75 ans au moment du consentement éclairé.
• Diagnostic confirmé de myélome multiple
• Myélome multiple symptomatique selon les directives de l'IMWG.
• Maladie mesurable telle que définie par au moins un des éléments suivants : a. Protéine M sérique ≥ 0,5 g/dL par électrophorèse des protéines sériques (EPEP) ou, pour le myélome à IgA, par IgA quantitative, et/ou b. Excrétion urinaire de protéine M d'au moins 200 mg/24 heures, et/ou c. FLC sérique ≥ 100 mg/L, à condition que le rapport FLC soit anormal, et/ou d. Si l'électrophorèse des protéines sériques n'est pas jugée fiable pour la mesure de routine des protéines M (par exemple, pour les IgA MM), les taux quantitatifs d'Ig par néphélométrie ou turbidimétrie sont acceptables.
• Myélome multiple récidivant et réfractaire avec preuve documentée de PD après avoir atteint au moins une SD pendant ≥ 1 cycle au cours d'un précédent régime de MM (c'est-à-dire, une rechute de MM) et une réponse ≤ 25 % (c'est-à-dire que les patients n'ont jamais atteint ≥ MR) ou une PD pendant ou dans 60 jours à compter de la fin du régime MM le plus récent (c'est-à-dire MM réfractaire).
• Avoir déjà reçu une à quatre lignes de traitement antérieures et être naïf de pomalidomide.

Critère d'exclusion:

• Amylose à chaîne légère systémique active documentée.
• Leucémie active à plasmocytes.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) supérieur à 2.
• Toxicité non hématologique persistante (à l'exception de la neuropathie périphérique) d'un traitement antérieur qui n'a pas atteint au moins le grade 2 ou mieux au cycle 1 jour 1 (C1D1).
• Dysfonctionnement hépatique sévère avec soit : a. Bilirubine totale > 2x LSN (> 3x LSN chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert [hyperbilirubinémie indirecte héréditaire]), et/ou b. AST et/ou ALT > 2,5x LSN
• Dysfonctionnement rénal sévère avec une clairance de la créatinine estimée < 15 mL/min calculée à l'aide de la formule de Cockcroft et Gault.
• Fonction hématopoïétique altérée avec soit : a. Nombre de globules blancs < 1 500/mm3, et/ou b. Nombre absolu de neutrophiles < 1000/mm3, et/ou c. Hémoglobine < 8,0 g/dL, et/ou d. Numération plaquettaire < 100 000/mm3 (pour les patients chez qui ≥ 50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes, des plaquettes ≥ 75 000/mm3 sont acceptables).
• Transfusions de sang (ou de produits sanguins) ou de facteurs de croissance sanguins dans les 7 jours suivant C1D1. L'utilisation d'un facteur de croissance hématopoïétique est acceptable, y compris l'érythropoïétine (EPO), la darbépoétine, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) et les stimulateurs plaquettaires (par exemple, eltrombopag ou romiplostim). Cependant, les patients doivent être indépendants de la transfusion plaquettaire pendant > 1 semaine pour être inclus dans l'étude.
• Radiothérapie, chimiothérapie ou immunothérapie, ou tout autre traitement anticancéreux dans les 2 semaines précédant C1D1, ou radio-immunothérapie dans les 6 semaines précédant C1D1. Les patients sous glucocorticoïdes à long terme pendant le dépistage n'ont pas besoin de période de sevrage. Une radiothérapie préalable est autorisée pour le traitement des fractures ou pour prévenir les fractures, ainsi que pour la gestion de la douleur.
• Patients ayant des antécédents de compression médullaire avec paraplégie résiduelle.
• Traitement avec une thérapie anticancéreuse expérimentale dans les 3 semaines précédant C1D1.
• Transplantation antérieure de cellules souches autologues < 1 mois ou greffe allogénique de cellules souches < 3 mois avant C1D1.
• Maladie active du greffon contre l'hôte après une allogreffe de cellules souches.
• Espérance de vie < 3 mois.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant C1D1.
• Fonction cardiovasculaire active et instable avec : a. Ischémie symptomatique, b. Anomalies de conduction cliniquement significatives non contrôlées (par exemple, les patients atteints de tachycardie ventriculaire sous antiarythmiques sont exclus ; les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 1er degré ou un bloc fasciculaire antérieur gauche asymptomatique/bloc de branche droit (LAFB/RBBB) ne seront pas exclus), c. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe ≥ 3 de la New York Heart Association (NYHA), d. Infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant C1D1, ou e. Dépistage ECG 12 dérivations montrant un intervalle QT de base corrigé par la formule de Bazett (QTc) > 470 msec
• Hypertension active non contrôlée
• Thromboembolie veineuse dans les 6 mois précédant C1D1 ou une thrombophilie héréditaire connue
• Incapacité à recevoir une anticoagulation prophylactique ou thérapeutique telle que jugée appropriée par l'investigateur
• Infection active non contrôlée nécessitant des antibiotiques parentéraux, des antiviraux ou des antifongiques dans la semaine précédant C1D1
• Tout dysfonctionnement gastro-intestinal actif qui empêche le patient d'avaler des comprimés ou interfère avec l'absorption du traitement à l'étude
• Actuellement enceinte ou allaitante. Les femelles allaitantes doivent accepter de ne pas allaiter pendant qu'elles reçoivent du sélinexor, du pomalidomide et/ou de la clarithromycine
• Une condition psychiatrique ou médicale grave qui, de l'avis de l'enquêteur, pourrait interférer avec le traitement
• Hypersensibilité ou contre-indication au selinexor, pomalidomide, dexaméthasone et/ou clarithromycine
• Exposition antérieure à un composé SINE, y compris le selinexor
• Utilisation concomitante de tout inhibiteur puissant du CYP3A4 et/ou du CYP1A2 (voir annexe 1)
• Impossible d'obtenir de la clarithromycine, du pomalidomide et de la dexaméthasone commerciaux par l'intermédiaire d'une pharmacie régulière et/ou spécialisée.
• Incapable ou refusant de s'inscrire au programme obligatoire POMALYST REMSTM et de se conformer à ses exigences.
• Patients masculins et féminins refusant ou incapables d'utiliser des méthodes de contraception efficaces tout au long de l'étude et pendant les trois mois suivant la dernière dose. Les méthodes de contraception acceptables sont les préservatifs avec mousse contraceptive, les contraceptifs oraux, implantables ou injectables, le patch contraceptif, le dispositif intra-utérin, le diaphragme avec gel spermicide ou un partenaire sexuel stérilisé chirurgicalement ou post-ménopausique. Notez que les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception et avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et que les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception barrière efficace s'ils sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer.