Léčba selinexorem v kombinaci s klarithromycinem, pomalidomidem a dexamethasonem u pacientů s relapsem refrakterního mnohočetného myelomu (ClaSPd)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas v souladu s federálními, místními a institucionálními směrnicemi.
• Věk ≥18 a <75 let v době informovaného souhlasu.
• Potvrzená diagnóza mnohočetného myelomu
• Symptomatický mnohočetný myelom podle pokynů IMWG.
• Měřitelné onemocnění definované alespoň jedním z následujících: a. Sérový M-protein ≥ 0,5 g/dl elektroforézou sérového proteinu (SPEP) nebo u IgA myelomu kvantitativním IgA a/nebo b. Vylučování M-proteinu močí alespoň 200 mg/24 hodin a/nebo c. FLC v séru ≥ 100 mg/l za předpokladu, že poměr FLC je abnormální, a/nebo d. Pokud je elektroforéza sérového proteinu považována za nespolehlivou pro rutinní měření M-proteinu (např. pro IgA MM), pak jsou přijatelné kvantitativní hladiny Ig pomocí nefelometrie nebo turbidimetrie.
• Recidivující a refrakterní mnohočetný myelom s dokumentovaným důkazem PD po dosažení alespoň SD po dobu ≥ 1 cyklu během předchozího režimu MM (tj. recidivující MM) a ≤ 25% odpověď (tj. pacienti nikdy nedosáhli ≥ MR) nebo PD během nebo v průběhu 60 dnů od ukončení posledního režimu MM (tj. refrakterní MM).
• Dříve dostával jednu až čtyři předchozí linie terapie a nebyl dosud pomalidomidem.

Kritéria vyloučení:

• Dokumentovaná aktivní systémová amyloidóza lehkého řetězce.
• Aktivní plazmatická leukémie.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) vyšší než 2.
• Přetrvávající nehematologická toxicita (s výjimkou periferní neuropatie) z předchozí léčby, která neustoupila alespoň na stupeň 2 nebo lepší do 1. cyklu, dne 1 (C1D1).
• Těžká jaterní dysfunkce s buď: a. Celkový bilirubin > 2x ULN (> 3x ULN u subjektů s Gilbertovým syndromem [hereditární nepřímá hyperbilirubinémie]), a/nebo b. AST a/nebo ALT > 2,5x ULN
• Těžká renální dysfunkce s odhadovanou clearance kreatininu < 15 ml/min vypočítanou pomocí Cockcroftova a Gaultova vzorce.
• Porucha hematopoetické funkce buď: a. počet bílých krvinek < 1 500/mm3 a/nebo b. Absolutní počet neutrofilů < 1000/mm3 a/nebo c. Hemoglobin < 8,0 g/dl a/nebo d. Počet krevních destiček < 100 000/mm3 (u pacientů, u kterých ≥ 50 % jaderných buněk kostní dřeně tvoří plazmatické buňky, jsou přijatelné krevní destičky ≥ 75 000/mm3).
• Transfuze krve (nebo krevních produktů) nebo krevních růstových faktorů do 7 dnů od C1D1. Je přijatelné použití podpory hematopoetického růstového faktoru, včetně erytropoetinu (EPO), darbepoetinu, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF), faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) a stimulátorů krevních destiček (např. eltrombopag nebo romiplostim). Pacienti však musí být nezávislí na transfuzi krevních destiček po dobu > 1 týdne, aby mohli být zařazeni do studie.
• Radiace, chemoterapie nebo imunoterapie nebo jakákoli jiná protinádorová terapie během 2 týdnů před C1D1 nebo radioimunoterapie během 6 týdnů před C1D1. Pacienti dlouhodobě užívající glukokortikoidy během screeningu nevyžadují vymývací období. Předchozí ozařování je povoleno pro léčbu zlomenin nebo pro prevenci zlomenin, stejně jako pro léčbu bolesti.
• Pacienti s anamnézou komprese míchy se zbytkovou paraplegií.
• Léčba zkoumanou protinádorovou terapií během 3 týdnů před C1D1.
• Předchozí autologní transplantace kmenových buněk < 1 měsíc nebo alogenní transplantace kmenových buněk < 3 měsíce před C1D1.
• Aktivní reakce štěpu proti hostiteli po alogenní transplantaci kmenových buněk.
• Předpokládaná délka života < 3 měsíce.
• Velká operace do 4 týdnů před C1D1.
• Aktivní, nestabilní kardiovaskulární funkce s buď: a. Symptomatická ischemie, b. nekontrolované klinicky významné abnormality vedení (např. pacienti s komorovou tachykardií na antiarytmikách jsou vyloučeni; pacienti s atrioventrikulární (AV) blokádou 1. stupně nebo asymptomatickou levou přední fascikulární blokádou/blokem pravého raménka raménka (LAFB/RBBB) nebudou vyloučeni), c. městnavé srdeční selhání (CHF) třídy New York Heart Association (NYHA) ≥ 3, d. infarkt myokardu (IM) během 6 měsíců před C1D1 nebo e. Screeningové 12svodové EKG zobrazující základní interval QT korigovaný Bazettovým vzorcem (QTc) > 470 ms
• Nekontrolovaná aktivní hypertenze
• Žilní tromboembolismus během 6 měsíců před C1D1 nebo známá dědičná trombofilie
• Neschopnost přijímat buď profylaktickou nebo terapeutickou antikoagulaci, jak určil zkoušející za vhodné
• Nekontrolovaná aktivní infekce vyžadující parenterální antibiotika, antivirotika nebo antimykotika během jednoho týdne před C1D1
• Jakákoli aktivní gastrointestinální dysfunkce, která brání pacientovi spolknout tablety nebo narušuje absorpci studované léčby
• V současné době těhotná nebo kojící. Kojící ženy musí souhlasit s tím, že nebudou kojit, když dostávají selinexor, pomalidomid a/nebo klarithromycin
• Závažný psychiatrický nebo zdravotní stav, který by podle názoru vyšetřovatele mohl narušit léčbu
• Hypersenzitivita nebo kontraindikace na selinexor, pomalidomid, dexamethason a/nebo klarithromycin
• Před vystavením sloučenině SINE, včetně selinexoru
• Současné užívání jakýchkoli silných inhibitorů CYP3A4 a/nebo CYP1A2 (viz Příloha 1)
• Nelze získat komerční klarithromycin, pomalidomid a dexamethason prostřednictvím běžné a/nebo speciální lékárny.
• Nemůžete nebo nechcete se zaregistrovat do povinného programu POMALYST REMSTM a splnit jeho požadavky.
• Pacienti mužského a ženského pohlaví, kteří nechtějí nebo nejsou schopni používat účinné metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu tří měsíců po poslední dávce. Přijatelné metody antikoncepce jsou kondomy s antikoncepční pěnou, orální, implantabilní nebo injekční antikoncepce, antikoncepční náplast, nitroděložní tělísko, bránice se spermicidním gelem nebo sexuální partner, který je chirurgicky sterilizován nebo po menopauze. Upozorňujeme, že pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s používáním duálních metod antikoncepce a mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a pacienti mužského pohlaví musí používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku.