Leczenie selineksorem w skojarzeniu z klarytromycyną, pomalidomidem i deksametazonem u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim opornym na leczenie (ClaSPd)

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda zgodnie z wytycznymi federalnymi, lokalnymi i instytucjonalnymi.
• Wiek ≥18 i <75 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
• Potwierdzona diagnoza szpiczaka mnogiego
• Objawowy szpiczak mnogi zgodnie z wytycznymi IMWG.
• Mierzalna choroba zdefiniowana przez co najmniej jedno z następujących kryteriów: a. Białko M w surowicy ≥ 0,5 g/dl metodą elektroforezy białek surowicy (SPEP) lub, w przypadku szpiczaka IgA, metodą ilościową IgA i/lub b. Wydalanie białka M z moczem co najmniej 200 mg/24 godziny i/lub c. FLC w surowicy ≥ 100 mg/l, pod warunkiem, że stosunek FLC jest nieprawidłowy i/lub d. Jeśli uważa się, że elektroforeza białek surowicy jest niewiarygodna w rutynowym pomiarze białka M (np. dla IgA MM), dopuszczalne jest ilościowe oznaczanie Ig za pomocą nefelometrii lub turbidymetrii.
• Nawrotowy i oporny szpiczak mnogi z udokumentowanymi dowodami PD po osiągnięciu co najmniej SD przez ≥ 1 cykl podczas poprzedniego schematu MM (tj. nawrót MM) i ≤ 25% odpowiedzi (tj. pacjenci nigdy nie osiągnęli ≥ MR) lub PD podczas lub w ciągu 60 dni od zakończenia ostatniego schematu MM (tj. opornego MM).
• Wcześniej otrzymał jedną do czterech linii terapii i nie był wcześniej leczony pomalidomidem.

Kryteria wyłączenia:

• Udokumentowana aktywna ogólnoustrojowa amyloidoza łańcuchów lekkich.
• Aktywna białaczka z komórek plazmatycznych.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wyższy niż 2.
• Utrzymująca się toksyczność niehematologiczna (z wyjątkiem neuropatii obwodowej) spowodowana wcześniejszym leczeniem, która nie ustąpiła do co najmniej stopnia 2. lub lepszego do dnia 1. cyklu (C1D1) cyklu 1.
• Ciężka niewydolność wątroby z: a. Bilirubina całkowita > 2 x GGN (> 3 x GGN u osób z zespołem Gilberta [dziedziczna hiperbilirubinemia pośrednia]) i/lub b. AspAT i/lub ALT > 2,5x GGN
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek z szacowanym klirensem kreatyniny < 15 ml/min obliczonym za pomocą wzoru Cockcrofta i Gaulta.
• Upośledzona funkcja krwiotwórcza z: a. Liczba białych krwinek < 1500/mm3 i/lub b. Bezwzględna liczba neutrofili < 1000/mm3 i/lub c. Hemoglobina < 8,0 g/dl i/lub d. Liczba płytek krwi < 100 000/mm3 (u pacjentów, u których ≥ 50% komórek jądrzastych szpiku kostnego stanowią komórki plazmatyczne, dopuszczalna jest liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3).
• Transfuzje krwi (lub produktów krwiopochodnych) lub czynniki wzrostu krwi w ciągu 7 dni od C1D1. Dopuszczalne jest stosowanie wspomagania hematopoetycznego czynnika wzrostu, w tym erytropoetyny (EPO), darbepoetyny, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) oraz stymulatorów płytek krwi (np. eltrombopag lub romiplostym). Jednak pacjenci muszą być niezależni od transfuzji płytek krwi przez > 1 tydzień, aby zostali włączeni do badania.
• Radioterapia, chemioterapia lub immunoterapia lub jakakolwiek inna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 2 tygodni przed C1D1 lub radioimmunoterapia w ciągu 6 tygodni przed C1D1. Pacjenci długotrwale przyjmujący glikokortykosteroidy podczas badania przesiewowego nie wymagają okresu wypłukiwania. Wcześniejsza radioterapia jest dozwolona w leczeniu złamań lub zapobieganiu złamaniom, a także w leczeniu bólu.
• Pacjenci z historią kompresji rdzenia kręgowego z resztkową paraplegią.
• Leczenie eksperymentalną terapią przeciwnowotworową w ciągu 3 tygodni przed C1D1.
• Wcześniejszy autologiczny przeszczep komórek macierzystych < 1 miesiąc lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych < 3 miesiące przed C1D1.
• Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych.
• Oczekiwana długość życia < 3 miesiące.
• Duża operacja w ciągu 4 tygodni przed C1D1.
• Aktywna, niestabilna czynność układu krążenia z: a. Objawowe niedokrwienie, b. niekontrolowane klinicznie istotne zaburzenia przewodzenia (np. pacjenci z częstoskurczem komorowym przyjmujący leki przeciwarytmiczne są wykluczeni; pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym (AV) 1. stopnia lub bezobjawowym blokiem lewej przedniej wiązki/blokiem prawej odnogi pęczka Hisa (LAFB/RBBB) nie będą wykluczeni), c. Zastoinowa niewydolność serca (CHF) klasy NYHA (New York Heart Association) ≥ 3, d. Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed C1D1 lub e. Badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego EKG pokazujące wyjściowy odstęp QT skorygowany wzorem Bazetta (QTc) > 470 ms
• Niekontrolowane czynne nadciśnienie
• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w ciągu 6 miesięcy przed C1D1 lub znana wrodzona trombofilia
• Niemożność otrzymania profilaktycznego lub terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego, zgodnie z ustaleniami badacza
• Niekontrolowana aktywna infekcja wymagająca pozajelitowego podawania antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu jednego tygodnia przed C1D1
• Każda czynna dysfunkcja przewodu pokarmowego, która uniemożliwia pacjentowi połykanie tabletek lub utrudnia wchłanianie badanego leku
• Obecnie w ciąży lub karmi piersią. Kobiety w okresie laktacji muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas przyjmowania selineksoru, pomalidomidu i/lub klarytromycyny
• Poważny stan psychiczny lub medyczny, który w opinii Badacza może zakłócać leczenie
• Nadwrażliwość lub przeciwwskazanie do selineksoru, pomalidomidu, deksametazonu i (lub) klarytromycyny
• Wcześniejsza ekspozycja na związek SINE, w tym selineksor
• Jednoczesne stosowanie jakichkolwiek silnych inhibitorów CYP3A4 i (lub) CYP1A2 (patrz Aneks 1)
• Nie można uzyskać komercyjnej klarytromycyny, pomalidomidu i deksametazonu w aptece zwykłej i/lub specjalistycznej.
• Nie mogą lub nie chcą zarejestrować się w obowiązkowym programie POMALYST REMSTM i spełnić jego wymagań.
• Pacjenci płci męskiej i żeńskiej, którzy nie chcą lub nie mogą stosować skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez trzy miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Dopuszczalnymi metodami antykoncepcji są prezerwatywy z pianką antykoncepcyjną, środki antykoncepcyjne doustne, wszczepialne lub w zastrzykach, plaster antykoncepcyjny, wkładka wewnątrzmaciczna, diafragma z żelem plemnikobójczym lub partner seksualny wysterylizowany chirurgicznie lub po menopauzie. Należy pamiętać, że pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie podwójnych metod antykoncepcji i mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego, a pacjenci płci męskiej muszą stosować skuteczną mechaniczną metodę antykoncepcji, jeśli są aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym.