Traitement de la pathophysiologie à médiation immunitaire (TRIUMPH)
Un essai de phase 2b, à double insu, à trois bras, randomisé, contrôlé par placebo avec randomisation adaptative à réponse restreinte testant l'efficacité et l'innocuité de la méthylprednisolone à forte dose ou de la globuline anti-thymocyte équine comme traitement de l'insuffisance hépatique aiguë chez les patients pédiatriques
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
L'insuffisance hépatique aiguë pédiatrique (EPAI) est une maladie rare et dévastatrice qui touche environ 250 enfants par an en Amérique du Nord, entraînant la mort d'environ 15 % et la nécessité d'une greffe de foie chez 20 à 30 % supplémentaires. Dans la majorité des cas, une cause spécifique de la lésion hépatique n'est jamais déterminée. Des recherches récentes soutiennent la théorie selon laquelle bon nombre de ces patients souffrent de lésions hépatiques liées à une réponse immunitaire hyperinflammatoire à des infections quotidiennes ou à des expositions environnementales. Il existe des preuves solides montrant que la globuline anti-thymocyte équine et la méthylprednisolone ralentissent la réponse de l'organisme à l'inflammation et améliorent la récupération des patients souffrant d'autres troubles immunitaires et peuvent donc aider les patients souffrant d'insuffisance hépatique aiguë.
Il s'agit d'un essai de phase 2b, en double aveugle, à trois bras, randomisé, contrôlé par placebo avec randomisation adaptative à réponse restreinte. L'objectif principal est de déterminer l'efficacité et l'innocuité de la méthylprednisolone à haute dose ou de la globuline anti-thymocyte équine (eATG ou ATGAM®) par rapport aux soins de soutien seuls (placebo) pour le traitement de l'insuffisance hépatique aiguë chez les patients pédiatriques.
Environ 160 patients âgés de ≥ 1 et de moins de ≤ 18 ans atteints d'insuffisance hépatique aiguë pédiatrique (PALF) d'étiologie indéterminée seront randomisés pour recevoir soit de la méthylprednisolone à haute dose (Traitement 1) soit de l'eATG (ATGAM® ) (Traitement 2) ou soins de support seuls (Traitement 3) les jours 1 à 4 après l'inscription à l'étude, suivis d'une diminution progressive de la prednisolone (pour les deux bras de traitement actifs 1 et 2) ou d'une diminution progressive du placebo (pour le bras de traitement 3) le jours 5 à 42.
La période de suivi comprend des visites à 1 semaine (Jour 7), 2 semaines (Jour 14) et 3 semaines (Jour 21) après le jour où le participant a commencé l'étude. Les premières évaluations de suivi seront effectuées soit en milieu hospitalier, soit en ambulatoire, car certains participants peuvent être libérés avant le jour 7. De plus, les familles seront contactées par téléphone ou par e-mail pour planifier chaque suivi sur le site de l'étude pour les 6 semaines , visites d'étude de 3 mois, 6 mois et 12 mois.
Les résultats de cet essai ont le potentiel de changer le paradigme de traitement du PALF et de faire progresser la compréhension de base des troubles de la dérégulation immunitaire chez l'enfant. Le réseau comprend 20 des centres hépatiques pédiatriques les plus importants et les plus actifs aux États-Unis qui se sont organisés pour soutenir des tests rigoureux de l'efficacité et de l'innocuité de la thérapie immunosuppressive pour ces patients.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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Los Angeles, California, États-Unis, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Palo Alto, California, États-Unis, 94304
- Lucile Packard Children's Hospital
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San Diego, California, États-Unis, 92123
- Rady Children's Hospital
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Colorado
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Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
- Children's Hospital Colorado
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Illinois
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Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46202
- Riley Hospital for Children
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
- Children's Hospital Boston
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Missouri
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Kansas City, Missouri, États-Unis, 64108
- The Children's Mercy Hospital
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St Louis, Missouri, États-Unis, 63110
- St. Louis Children's Hospital
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10032
- NYP Morgan Stanley Children's Hospital
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
- The Children's Hospital of Philadelphia
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Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15224
- Children's Hospital of Pittsburgh
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, États-Unis, 37232
- Children's Hospital Vanderbilt
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Texas
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Dallas, Texas, États-Unis, 75235
- UT Southwestern Medical Center Children's Health
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Texas Children's Hospital
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Washington
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Seattle, Washington, États-Unis, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Patient présentant une lésion hépatique d'une durée ≤ 6 semaines entraînant un rapport international normalisé (INR) ≥ 1,5 et < 2,0 (non corrigé par la vitamine K) avec preuve d'encéphalopathie hépatique (HE) ou INR ≥ 2,0 sans preuve d'HE.
- L'âge est supérieur ou égal à 1 an et inférieur à 18 ans.
- Le patient ou son ou ses représentants légalement autorisés (LAR) doivent consentir (et donner leur assentiment, le cas échéant) à participer à l'étude et doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé approuvé conforme aux directives fédérales et institutionnelles.
- Les femmes en âge de procréer ne doivent pas prévoir de concevoir d'enfants pendant l'étude et doivent accepter d'utiliser une forme de contraception médicalement acceptée.
Critère d'exclusion:
- Preuve d'une infection active par l'hépatite A, B, C, E ou preuve d'une infection aiguë par le virus de l'herpès simplex (HSV) ou l'adénovirus
- Voyage au cours des 3 derniers mois dans une région fortement endémique pour l'hépatite E
- Diagnostic de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) Remarque : Les patients ayant des antécédents de consanguinité et/ou de dysfonctionnement du système nerveux central (SNC) exagérés par rapport au degré de dysfonctionnement hépatique (tel que jugé par l'investigateur du site) ne seront pas recrutés avant les résultats de des tests génétiques rapides sont disponibles. Le délai d'obtention des résultats des tests génétiques est estimé à 72-96 heures.
- Anémie aplasique telle que définie par des critères standardisés [1] diagnostiquée avant l'inscription
- Diagnostic de l'hépatite auto-immune (AIH)
- Diagnostic de la maladie de Wilson aiguë
- Diagnostic d'erreur innée du métabolisme Remarque : La suspicion d'une maladie métabolique n'est pas une exclusion pour participer à l'essai.
- Diagnostic d'atteinte hépatique aiguë induite par un médicament ou une toxine
- Antécédents de consommation de drogues récréatives au cours des 4 dernières semaines
- Traitement avec un agent immunosuppresseur, y compris la chimiothérapie, les thérapies biologiques ou un médicament ou dispositif expérimental au cours des 6 dernières semaines
- Lésion hépatique due à l'ischémie
- Dysfonctionnement hépatique diagnostiqué plus de 6 semaines avant le dépistage
- Antécédents d'allergie aux phanères de cheval
- État septique
- Risque imminent de décès tel que jugé par l'investigateur du site clinique, y compris, mais sans s'y limiter ; signes d'hernie cérébrale au moment de l'inscription et présence d'hypotension artérielle réfractaire
- Receveur d'une greffe d'organe solide ou de cellules souches
- Enceinte ou allaitante au moment de l'entrée à l'étude proposée
- SIDA clinique ou séropositif
- Antécédents de toute forme de néoplasme malin et / ou de tumeurs traitées dans les cinq ans précédant l'entrée à l'étude (autre que le cancer de la peau autre que le mélanome ou le cancer du col de l'utérus in situ) ou lorsqu'il existe des preuves actuelles d'une maladie récurrente ou métastatique
- A reçu un vaccin à virus vivant dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude
- Résultat de test positif pour l'infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2)
- Troubles psychiatriques ou addictifs qui empêcheraient l'obtention d'un consentement éclairé
- Le patient ne veut pas ou ne peut pas se conformer aux exigences et aux procédures de l'étude
- Recevant actuellement d'autres thérapies expérimentales
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Méthylprednisolone à haute dose
Méthylprednisolone intraveineuse à la dose initiale de 10 mg/kg/jour pendant 3 jours, 5 mg/kg/jour le jour 4.
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Les sujets du bras méthylprednisolone à forte dose recevront une dose initiale de méthylprednisolone IV 10 mg/kg/jour pendant 3 jours et 5 mg/kg/jour le jour 4. Une solution saline normale sera utilisée comme prémédication placebo et perfusion administrée à le même volume et la même durée que les perfusions d'eATG.
Autres noms:
Les sujets recevront de la prednisolone 1 mg/kg les jours 5 à 13 suivi d'une diminution progressive avec arrêt à 42 jours comme indiqué ci-dessous. Jours 5 - 13 Prednisolone PO 1 mg/kg/jour (max 50 mg/jour) Jours 14-20 Prednisolone PO 0,5 mg/kg/jour (max 25 mg/jour) Jours 21 - 27 Prednisolone PO 0,3 mg/kg/jour (max 15 mg/jour) Jours 28 - 34 Prednisolone PO 0,1 mg/kg/jour (max 5 mg/jour) Jours 35 - 41 Prednisolone PO 0,1 mg/kg tous les AUTRE jours (max 5 mg tous les deux jours) Jour 42 Interrompre
Autres noms:
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Expérimental: Globuline anti-thymocyte équine
Globuline équine anti-thymocytes intraveineuse à la dose de 40 mg/kg/jour pendant 4 jours.
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Les sujets recevront de la prednisolone 1 mg/kg les jours 5 à 13 suivi d'une diminution progressive avec arrêt à 42 jours comme indiqué ci-dessous. Jours 5 - 13 Prednisolone PO 1 mg/kg/jour (max 50 mg/jour) Jours 14-20 Prednisolone PO 0,5 mg/kg/jour (max 25 mg/jour) Jours 21 - 27 Prednisolone PO 0,3 mg/kg/jour (max 15 mg/jour) Jours 28 - 34 Prednisolone PO 0,1 mg/kg/jour (max 5 mg/jour) Jours 35 - 41 Prednisolone PO 0,1 mg/kg tous les AUTRE jours (max 5 mg tous les deux jours) Jour 42 Interrompre
Autres noms:
Les sujets recevront 40 mg/kg/jour d'eATG IV les jours 1 à 4. La perfusion d'eATG du jour 1 dure 8 heures et les perfusions des jours 2 à 4 durent 4 heures.
Autres noms:
Les sujets du bras eATG recevront un médicament de prétraitement diphenhydramine IV 1 mg/kg avant le début de la perfusion d'eATG.
Autres noms:
Les sujets du bras eATG recevront un médicament de prétraitement méthylprednisolone IV 1 mg/kg avant le début de la perfusion d'eATG.
Autres noms:
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Comparateur placebo: Soins de support
Les soins de soutien seront administrés comme déterminé par l'équipe clinique sur les sites cliniques participants conformément à leurs pratiques et normes locales.
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Les sujets recevront 1 mg/kg/jour de placebo oral pour la prednisolone les jours 5 à 13, suivi d'une réduction progressive jusqu'à l'arrêt à 42 jours, comme indiqué ci-dessous. Les sujets recevant un placebo oral recevront une solution qui ressemble étroitement au médicament de traitement. Jours 5 à 13 Placebo pour Prednisolone PO 1 mg/kg/jour (max 50 mg/jour) Jours 14 à 20 Placebo pour Prednisolone PO 0,5 mg/kg/jour (max 25 mg/jour) Jours 21 à 27 Placebo pour Prednisolone PO 0,3 mg/kg/jour (max 15 mg/jour) Jours 28 - 34 Placebo pour Prednisolone PO 0,1 mg/kg/jour (max 5 mg/jour) Jours 35 à 41 Placebo pour Prednisolone PO 0,1 mg/kg tous les AUTRE jours (max 5 mg tous les deux jours) Jour 42 Interrompre
Les sujets randomisés dans le bras des soins de support seuls recevront une solution saline normale à la place de tous les traitements à l'étude (test cutané, prémédication et perfusions IV) les jours 1 à 4, administrés au même volume et pendant la même durée que les perfusions d'eATG.
Autres noms:
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Aucune intervention: Cohorte observationnelle
Cette étude comprend une étude de cohorte observationnelle prospective de patients atteints d'insuffisance hépatique aiguë pédiatrique qui répondent aux critères d'éligibilité de l'essai contrôlé randomisé et sont disposés à fournir des données observationnelles longitudinales.
Les patients qui donnent leur consentement recevront les soins standards de l'institution d'inscription et seront suivis jusqu'à 90 jours pour des évaluations cliniques (observationnelles) et la collecte de biospecimens pour la biobanque.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie avec foie natif (SNL)
Délai: 21 jours
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Vivant et sans greffe de foie 21 jours après la randomisation
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21 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Survie avec foie natif (SNL)
Délai: 180 jours
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Vivant et sans greffe de foie 6 mois (180 jours) après la randomisation
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180 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Estella M Alonso, MD, Ann & Robert H Lurie Children's hospital of Chicago
- Chercheur principal: Valerie L Durkalski-Mauldin, PhD, Medical University of South Carolina
- Directeur d'études: Ed Doo, MD, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
- Directeur d'études: Averell Sherker, MD, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Maladies métaboliques
- Maladies du système digestif
- Maladies cérébrales métaboliques
- Maladies nutritionnelles et métaboliques
- Maladies du foie
- Insuffisance hépatique
- Insuffisance hépatique
- Insuffisance hépatique, aiguë
- Encéphalopathie hépatique
- Acides aminés, peptides et protéines
- Protéines
- Produits chimiques organiques
- Hydrocarbures
- Hydrocarbures, cyclique
- Hydrocarbures, aromatique
- Composés polycycliques
- Amines
- Anticorps
- Immunoglobulines
- Immunoprotéines
- Protéines sanguines
- Globulines sériques
- Globulines
- Produits chimiques inorganiques
- Composés de chlore
- Prégnades
- Grossesse
- Stéroïdes
- Composés à anneau fusionné
- Dérivés de benzène
- Grossissement
- Éthylamines
- Produits biologiques
- Mélanges complexes
- Composés de sodium
- Sérums immunitaires
- Composés benzhydéssants
- Chlorures
- Acide chlorhydrique
- Prednisolone
- Méthylprednisolone
- Hémisuccinate de méthylprednisolone
- Sérum antilymphocytaire
- Diphénhydramine
- Chlorure de sodium
Autres numéros d'identification d'étude
- PALF IRN/TRIUMPH
- U01DK062436 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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