Tratamento para Fisiopatologia Imunomediada (TRIUMPH)
Um estudo fase 2b, duplo-cego, de três braços, randomizado, controlado por placebo com randomização adaptativa de resposta restrita, testando a eficácia e a segurança de altas doses de metilprednisolona ou globulina anti-timócito equina como tratamento para insuficiência hepática aguda em pacientes pediátricos
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
A Insuficiência Hepática Aguda Pediátrica (PALF) é uma condição rara e devastadora que afeta cerca de 250 crianças por ano na América do Norte, causando a morte em aproximadamente 15% e a necessidade de transplante de fígado em 20-30% adicionais. Na maioria dos casos, uma causa específica da lesão hepática nunca é determinada. Pesquisas recentes apóiam a teoria de que muitos desses pacientes têm lesão hepática relacionada a uma resposta imune hiperinflamatória a infecções cotidianas ou exposições ambientais. Há fortes evidências que mostram que a globulina anti-timócito equina e a metilprednisolona retardam a resposta do corpo à inflamação e melhoram a recuperação de pacientes com outras doenças imunológicas e, portanto, podem ajudar pacientes com insuficiência hepática aguda.
Este é um estudo de fase 2b, duplo-cego, de três braços, randomizado, controlado por placebo com randomização adaptativa de resposta restrita. O objetivo primário é determinar a eficácia e segurança de altas doses de metilprednisolona ou globulina anti-timócito equina (eATG ou ATGAM®) em comparação com cuidados de suporte isolados (placebo) para o tratamento de insuficiência hepática aguda em pacientes pediátricos.
Aproximadamente 160 pacientes iguais ou maiores que ≥ 1 e menores que ≤ 18 anos de idade com insuficiência hepática aguda pediátrica (PALF) de etiologia indeterminada serão randomizados para receber altas doses de metilprednisolona (Tratamento 1) ou eATG (ATGAM® ) (Tratamento 2) ou apenas cuidados de suporte (Tratamento 3) nos dias 1 a 4 após a inscrição no estudo, seguido por uma redução gradual da prednisolona (para os dois braços de tratamento ativo 1 e 2) ou uma redução gradual do placebo (para o braço de tratamento 3) em dias 5 a 42.
O período de acompanhamento inclui visitas em 1 semana (Dia 7), 2 semanas (Dia 14) e 3 semanas (Dia 21) após o dia em que o participante iniciou o estudo. As avaliações iniciais de acompanhamento serão realizadas em regime de internação ou ambulatorial, pois alguns participantes podem receber alta antes do dia 7. Além disso, as famílias serão contatadas por telefone ou e-mail para agendar cada acompanhamento no local do estudo durante a 6ª semana , visitas de estudo de 3 meses, 6 meses e 12 meses.
As descobertas deste estudo têm o potencial de mudar o paradigma de tratamento na PALF e avançar na compreensão básica dos distúrbios de desregulação imunológica na infância. A rede inclui 20 dos maiores e mais ativos centros pediátricos de fígado nos EUA, que se organizaram para apoiar testes rigorosos de eficácia e segurança da terapia imunossupressora para esses pacientes.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Palo Alto, California, Estados Unidos, 94304
- Lucile Packard Children's Hospital
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San Diego, California, Estados Unidos, 92123
- Rady Children's Hospital
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- Children's Hospital Colorado
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
- Riley Hospital for Children
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Children's Hospital Boston
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Missouri
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Kansas City, Missouri, Estados Unidos, 64108
- The Children's Mercy Hospital
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St Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- St. Louis Children's Hospital
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- NYP Morgan Stanley Children's Hospital
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- The Children's Hospital of Philadelphia
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15224
- Children's Hospital of Pittsburgh
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Children's Hospital Vanderbilt
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75235
- UT Southwestern Medical Center Children's Health
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Paciente com lesão hepática ≤ 6 semanas de duração, resultando em razão normalizada internacional (INR) ≥ 1,5 e < 2,0 (não corrigida pela vitamina K) com evidência de encefalopatia hepática (HE) ou INR ≥ 2,0 sem evidência de HE.
- A idade é maior ou igual a 1 ano e menor de 18 anos.
- O paciente ou seu(s) representante(s) legalmente autorizado(s) (LAR) devem consentir (e concordar, se aplicável) em participar do estudo e devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado aprovado que esteja em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.
- Mulheres com potencial reprodutivo não devem planejar conceber filhos durante o estudo e devem concordar em usar uma forma de contracepção clinicamente aceita.
Critério de exclusão:
- Evidência de infecção ativa com hepatite A, B, C, E ou evidência de infecção aguda por vírus herpes simples (HSV) ou adenovírus
- Viajar nos últimos 3 meses para uma área altamente endêmica para hepatite E
- Diagnóstico de linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH) Nota: Pacientes com história de consanguinidade e/ou disfunção do sistema nervoso central (SNC) exagerada em comparação com o grau de disfunção hepática (conforme julgado pelo investigador do centro) não serão inscritos até que os resultados de testes genéticos rápidos estão disponíveis. O tempo de resposta para os resultados dos testes genéticos é estimado em 72-96 horas.
- Anemia aplástica conforme definido por critérios padronizados [1] diagnosticado antes da inscrição
- Diagnóstico de Hepatite Autoimune (HAI)
- Diagnóstico da doença de Wilson aguda
- Diagnóstico de erro inato do metabolismo Nota: A suspeita de doença metabólica não é uma exclusão para entrada no estudo.
- Diagnóstico de lesão hepática aguda induzida por drogas ou toxinas
- Histórico de uso recreativo de drogas nas últimas 4 semanas
- Terapia com um agente imunossupressor, incluindo quimioterapia, terapias biológicas ou um medicamento ou dispositivo experimental nas últimas 6 semanas
- Lesão hepática por isquemia
- Disfunção hepática diagnosticada mais de 6 semanas antes da triagem
- História de alergia a caspa de cavalo
- Sepse
- Risco iminente de morte conforme julgado pelo investigador do centro clínico, incluindo, entre outros; sinais de herniação cerebral no momento da inscrição e presença de hipotensão arterial intratável
- Receptor de órgão sólido ou transplante de células-tronco
- Grávida ou amamentando no momento da proposta de entrada no estudo
- AIDS clínica ou HIV positivo
- História de qualquer forma de neoplasia maligna e/ou tumores tratados dentro de cinco anos antes da entrada no estudo (exceto câncer de pele não melanoma ou câncer cervical in situ) ou onde há evidência atual de doença recorrente ou metastática
- Recebeu uma vacina de vírus vivo dentro de 4 semanas após a entrada no estudo
- Resultado do teste positivo para a infecção por coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2)
- Distúrbios psiquiátricos ou aditivos que impediriam a obtenção de consentimento/assentimento informado
- O paciente não quer ou não consegue aderir aos requisitos e procedimentos do estudo
- Atualmente recebendo outras terapias experimentais
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Metilprednisolona em alta dose
Metilprednisolona intravenosa na dose inicial de 10 mg/kg/dia por 3 dias, 5 mg/kg/dia no dia 4.
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Indivíduos no braço de metilprednisolona de alta dose receberão uma dose inicial de metilprednisolona IV 10 mg/kg/dia por 3 dias e 5 mg/kg/dia no dia 4. Solução salina normal será usada como placebo pré-medicação e infusões administradas em o mesmo volume e duração das infusões de eATG.
Outros nomes:
Os indivíduos receberão prednisolona 1 mg/kg nos dias 5-13, seguido por uma redução gradual com descontinuação aos 42 dias, conforme indicado abaixo. Dias 5 - 13 Prednisolona PO 1 mg/kg/dia (máximo 50 mg/dia) Dias 14-20 Prednisolona PO 0,5 mg/kg/dia (máximo 25 mg/dia) Dias 21 - 27 Prednisolona PO 0,3 mg/kg/dia (máximo 15 mg/dia) Dias 28 - 34 Prednisolona PO 0,1 mg/kg/dia (máximo 5 mg/dia) Dias 35 - 41 Prednisolona PO 0,1 mg/kg em dias alternados (máximo de 5 mg em dias alternados) Dia 42 Descontinuar
Outros nomes:
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Experimental: Globulina anti-timócito equina
Globulina anti-timócito equina intravenosa na dose de 40 mg/kg/dia por 4 dias.
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Os indivíduos receberão prednisolona 1 mg/kg nos dias 5-13, seguido por uma redução gradual com descontinuação aos 42 dias, conforme indicado abaixo. Dias 5 - 13 Prednisolona PO 1 mg/kg/dia (máximo 50 mg/dia) Dias 14-20 Prednisolona PO 0,5 mg/kg/dia (máximo 25 mg/dia) Dias 21 - 27 Prednisolona PO 0,3 mg/kg/dia (máximo 15 mg/dia) Dias 28 - 34 Prednisolona PO 0,1 mg/kg/dia (máximo 5 mg/dia) Dias 35 - 41 Prednisolona PO 0,1 mg/kg em dias alternados (máximo de 5 mg em dias alternados) Dia 42 Descontinuar
Outros nomes:
Os indivíduos receberão eATG IV 40 mg/kg/dia nos Dias 1 a 4. A infusão de eATG no Dia 1 é realizada em 8 horas e as infusões nos Dias 2 a 4 são realizadas em 4 horas.
Outros nomes:
Os indivíduos no braço eATG receberão a medicação pré-tratamento difenidramina IV 1 mg/kg antes do início da infusão de eATG.
Outros nomes:
Os indivíduos no braço eATG receberão medicação pré-tratamento metilprednisolona IV 1 mg/kg antes do início da infusão de eATG.
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Cuidados de suporte
Os cuidados de suporte serão administrados conforme determinado pela equipe clínica nos centros clínicos participantes, de acordo com suas práticas e padrões locais.
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Os indivíduos receberão 1 mg/kg/dia de placebo oral para prednisolona nos dias 5-13, seguido por uma redução gradual até a descontinuação aos 42 dias, conforme indicado abaixo. Os indivíduos que recebem placebo oral receberão uma solução que se assemelha muito ao medicamento de tratamento. Dias 5 - 13 Placebo para Prednisolona PO 1 mg/kg/dia (máximo 50 mg/dia) Dias 14-20 Placebo para Prednisolona PO 0,5 mg/kg/dia (máx. 25 mg/dia) Dias 21 - 27 Placebo para Prednisolona PO 0,3 mg/kg/dia (máx. 15 mg/dia) Dias 28 - 34 Placebo para Prednisolona PO 0,1 mg/kg/dia (máximo 5 mg/dia) Dias 35 - 41 Placebo para Prednisolona PO 0,1 mg/kg a cada OUTRO dia (máximo de 5 mg a cada dois dias) Dia 42 Descontinuar
Os indivíduos randomizados para o braço de cuidados de suporte sozinhos receberão solução salina normal no lugar de todos os tratamentos do estudo (teste cutâneo, pré-medicação e infusões IV) nos Dias 1-4 administrados no mesmo volume e duração das infusões de eATG.
Outros nomes:
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Sem intervenção: Cohorte Observacional
Este estudo inclui uma coorte observacional prospetiva de doentes com Insuficiência Hepática Aguda Pediátrica que preencham os critérios de elegibilidade do ensaio controlado randomizado e estejam dispostos a fornecer dados observacionais longitudinais.
Os doentes que prestem o seu consentimento receberão os cuidados padrão da instituição de inscrição e serão acompanhados até 90 dias para avaliações clínicas (observacionais) e recolha de biospécimens para o biobanco. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência com fígado nativo (SNL)
Prazo: 21 dias
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Vivo e sem transplante de fígado 21 dias após randomização
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21 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência com fígado nativo (SNL)
Prazo: 180 dias
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Vivo e sem transplante de fígado 6 meses (180 dias) após a randomização
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180 dias
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Estella M Alonso, MD, Ann & Robert H Lurie Children's hospital of Chicago
- Investigador principal: Valerie L Durkalski-Mauldin, PhD, Medical University of South Carolina
- Diretor de estudo: Ed Doo, MD, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
- Diretor de estudo: Averell Sherker, MD, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças Metabólicas
- Doenças do aparelho digestivo
- Doenças Cerebrais Metabólicas
- Doenças Nutricionais e Metabólicas
- Doenças do Fígado
- Insuficiência hepática
- Insuficiência Hepática
- Insuficiência hepática, aguda
- Encefalopatia hepática
- Aminoácidos, peptídeos e proteínas
- Proteínas
- Produtos químicos orgânicos
- Hidrocarbonetos
- Hidrocarbonetos, cíclicos
- Hidrocarbonetos, aromáticos
- Compostos policíclicos
- Aminas
- Anticorpos
- Imunoglobulinas
- Imunoproteínas
- Proteínas sanguíneas
- Globulinas de soro
- Globulins
- Produtos químicos inorgânicos
- Compostos de cloro
- Pregada
- Pregnas
- Esteróides
- Compostos de anel fundido
- Derivados de benzeno
- Pregadienetriols
- Etilaminas
- Produtos biológicos
- Misturas complexas
- Compostos de sódio
- Soro imune
- Compostos benzhydryl
- Cloretos
- Ácido clorídrico
- Prednisolona
- Metilprednisolona
- Hemisuccinato de Metilprednisolona
- Soro Antilinfócito
- Difenidramina
- Cloreto de sódio
Outros números de identificação do estudo
- PALF IRN/TRIUMPH
- U01DK062436 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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