NeoVax + CDX-301 et Nivolumab dans le mélanome

Critère d'intégration:

L'éligibilité à participer sera évaluée à un moment donné : avant la première aiguille centrale/biopsie chirurgicale (inscription initiale).

• Critère d'intégration

  • Le participant est disposé et capable de donner un consentement éclairé écrit
  • Les participants doivent avoir un mélanome cutané de stade IIIB/C/D ou de stade IV confirmé histologiquement (le mélanome muqueux ou le mélanome uvéal sont exclus) qui est réséqué chirurgicalement, est réputé résécable chirurgicalement ou n'est pas résécable ; le tissu tumoral pour l'analyse de séquence doit être disponible à partir d'une résection/biopsie de mélanome antérieure ou au moins un site de la maladie doit se prêter à une biopsie chirurgicale ou au trocart
  • Âge ≥ 18 ans
  • Statut de performance ECOG de 0 ou 1
  • Récupéré de toutes les toxicités associées à un traitement antérieur, à un état de base acceptable (en ce qui concerne la toxicité en laboratoire, voir ci-dessous les limites d'inclusion) ou à un National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0, Grade de 0 ou 1, sauf pour toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité, telles que l'alopécie ou le vitiligo

  • Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

    • GB ≥3 000/µL
    • NAN ≥1 500/µL
    • Plaquettes ≥100 000/µL
    • Hémoglobine ˃ 9,0 g/dL
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x LSN
    • Créatinine ≤ 1,5 x LSN OU
    • Clairance de la créatinine ≥40 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault ci-dessous) :

ClCr femme = (140 - âge en années) x poids en kg x 0,85 72 x créatinine sérique en mg/dL

Homme CrCl = (140 - âge en années) x poids en kg x 1,00 72 x créatinine sérique en mg/dL

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début de Nivolumab, car les effets de NeoVax plus Montanide et Nivolumab sur le développement humain le fœtus est inconnu
• Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec les agents de l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par Nivolumab, le vaccin personnalisé Neoantigen et le CDX-301
• Les participantes inscrites à l'étude, qui ne sont pas exemptes de règles depuis plus de 2 ans, après une hystérectomie/ovariectomie ou stérilisées chirurgicalement, doivent être disposées à utiliser soit 2 méthodes de barrière adéquates, soit une méthode de barrière plus une méthode de contraception hormonale pour prévenir la grossesse ou s'abstenir de toute activité sexuelle tout au long de l'étude, en commençant par la visite 1 à 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les méthodes contraceptives approuvées comprennent par exemple : dispositif intra-utérin, diaphragme avec spermicide, cape cervicale avec spermicide, préservatifs masculins ou préservatifs féminins avec spermicide. Les spermicides seuls ne constituent pas une méthode de contraception acceptable. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Le produit expérimental sera définitivement arrêté de manière appropriée.
• Les participants masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la visite 1 à 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude

Critère d'exclusion:

• Immunothérapie antérieure pour mélanome métastatique sauf anti-CTLA-4. Les patients atteints de mélanome non résécable qui ont reçu une thérapie d'inhibition de PD-1 en tant que traitement adjuvant et qui ont cessé de recevoir une inhibition de PD-1 pendant une période ≥ 6 mois avant le début du traitement par Nivolumab sont autorisés à participer.
• Traitement concomitant avec des agents anticancéreux, d'autres traitements anticancéreux expérimentaux ou des agents immunosuppresseurs, y compris, mais sans s'y limiter, le méthotrexate, la chloroquine, l'azathioprine, etc. dans les six mois suivant la participation à l'étude
• Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées
• Utilisation d'une thérapie vaccinale non oncologique pour la prévention des maladies infectieuses (à l'exception de la vaccination contre le virus SARS-CoV-2 pour la prévention de la maladie COVID-19) pendant la période de 4 semaines précédant la première dose de Nivolumab. Les participants ne peuvent recevoir aucune thérapie vaccinale non oncologique pendant la période d'administration de Nivolumab ou NeoVax plus CDX-301 et jusqu'à au moins 8 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude. Compte tenu de la gravité de la pandémie de COVID-19, la vaccination spécifiquement contre le virus SARS-CoV-2 pour la prévention du COVID-19 est AUTORISÉE dans cette étude.
• Antécédents de réactions allergiques sévères attribuées à toute thérapie vaccinale pour la prévention des maladies infectieuses
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe
• Une condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les corticostéroïdes utilisés comme prémédication pour les études d'imagerie sont autorisés.
• Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique
• Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
• Sensibilité ou allergie connue au Nivolumab ou au CDX-301
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active nécessitant un traitement, symptomatique
• Toute condition médicale sous-jacente, condition psychiatrique ou situation sociale qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait l'administration de l'étude conformément au protocole ou compromettrait l'évaluation des EI
• Chirurgie majeure prévue (à l'exception de la chirurgie pour la résection d'un mélanome, le cas échéant).
• Patients présentant des mutations/amplifications connues dans Flt-3
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le nivolumab, les peptides néo-antigènes personnalisés et le poly-ICLC sont des agents à risques inconnus pour le fœtus en développement. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par Nivolumab, des peptides néo-antigènes personnalisés et poly-ICLC, les femmes allaitantes sont exclues de cette étude.
• Les personnes ayant des antécédents de tumeur maligne invasive ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes : a) les personnes ayant des antécédents de tumeur maligne invasive sont éligibles si elles n'ont pas de maladie depuis au moins 3 ans et sont considérées par l'investigateur comme étant à faible risque pour la récurrence de cette malignité ; b) les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles sont diagnostiquées et traitées : carcinome in situ du sein, de la cavité buccale ou du col de l'utérus, cancer localisé de la prostate, carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
• Les prisonniers ou les sujets en détention obligatoire ne sont pas éligibles pour participer