NeoVax + CDX-301 и ниволумаб при меланоме

Критерии включения:

Право на участие будет оцениваться в один момент времени: до первоначальной основной иглы/хирургической биопсии (первоначальная регистрация).

• Критерии включения

  • Участник желает и может дать письменное информированное согласие
  • Участники должны иметь гистологически подтвержденную меланому кожи стадии IIIB/C/D или стадии IV (меланома слизистой оболочки или увеальная меланома исключены), которая хирургически резецируется, считается хирургически резектабельной или нерезектабельной; опухолевая ткань для анализа последовательности должна быть доступна либо из предыдущей резекции меланомы/биопсии, либо по крайней мере один очаг заболевания должен поддаваться хирургической или толстой биопсии
  • Возраст ≥ 18 лет
  • Статус производительности ECOG 0 или 1
  • Восстановление от всех видов токсичности, связанных с предшествующим лечением, до приемлемого исходного состояния (что касается лабораторной токсичности, см. ограничения для включения ниже) или согласно Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE), версия 5.0, степень 0 или 1, за исключением токсичность, не считающаяся угрозой безопасности, например алопеция или витилиго

  • Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

    • Лейкоциты ≥3000/мкл
    • ANC ≥1500/мкл
    • Тромбоциты ≥100 000/мкл
    • Гемоглобин ˃ 9,0 г/дл
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)
    • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x ULN
    • Креатинин ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ
    • Клиренс креатинина ≥40 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения (при использовании приведенной ниже формулы Кокрофта-Голта):

Женский CrCl = (140 - возраст в годах) х вес в кг х 0,85 72 х креатинин сыворотки в мг/дл

CrCl у мужчин = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00 72 x креатинин сыворотки в мг/дл

• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала приема ниволумаба, поскольку эффекты NeoVax плюс монтанид и ниволумаб на развивающийся организм человека плод неизвестен
• Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает ниволумаб, персонализированную неоантигенную вакцину и CDX-301.
• Участницы женского пола, включенные в исследование, у которых нет менструаций в течение >2 лет, после гистерэктомии/овариэктомии или после хирургической стерилизации, должны быть готовы использовать либо 2 адекватных барьерных метода, либо барьерный метод плюс гормональный метод контрацепции для предотвращения беременности. или воздерживаться от сексуальной активности на протяжении всего исследования, начиная с визита через 1-5 месяцев после последней дозы исследуемой терапии. Одобренные методы контрацепции включают, например: внутриматочную спираль, диафрагму со спермицидом, цервикальный колпачок со спермицидом, мужские презервативы или женские презервативы со спермицидом. Сами по себе спермициды не являются приемлемым методом контрацепции. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Применение исследуемого продукта будет прекращено соответствующим образом.
• Участники мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с визита через 1–7 месяцев после последней дозы исследуемой терапии.

Критерий исключения:

• Предшествующая иммунотерапия метастатической меланомы, за исключением анти-CTLA-4. К участию допускаются пациенты с нерезектабельной меланомой, получавшие ингибиторы PD-1 в качестве адъювантной терапии и прекратившие прием ингибиторов PD-1 в течение ≥ 6 месяцев до начала лечения ниволумабом.
• Сопутствующая терапия любыми противоопухолевыми средствами, другими исследуемыми противоопухолевыми средствами или иммунодепрессантами, включая, помимо прочего, метотрексат, хлорохин, азатиоприн и т. д. в течение шести месяцев после участия в исследовании.
• Активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы
• Использование неонкологической вакцинотерапии для профилактики инфекционных заболеваний (за исключением вакцинации против вируса SARS-CoV-2 для профилактики заболевания COVID-19) в течение 4-недельного периода до введения первой дозы ниволумаба. Участники не могут получать какую-либо неонкологическую вакцинную терапию в период введения ниволумаба или NeoVax плюс CDX-301 и в течение как минимум 8 недель после последней дозы исследуемой терапии. Учитывая серьезность пандемии COVID-19, в этом исследовании РАЗРЕШЕНА вакцинация специально против вируса SARS-CoV-2 для профилактики COVID-19.
• Тяжелые аллергические реакции в анамнезе, связанные с любой вакциной для профилактики инфекционных заболеваний
• Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день. Кортикостероиды, используемые в качестве премедикации для визуализирующих исследований, разрешены.
• Положительный результат теста на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к ВГС), что указывает на острую или хроническую инфекцию
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Известная чувствительность или аллергия на ниволумаб или CDX-301
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую лечения, симптоматическое
• Любое основное заболевание, психическое состояние или социальная ситуация, которая, по мнению исследователя, может поставить под угрозу проведение исследования в соответствии с протоколом или поставить под угрозу оценку НЯ.
• Планируемая серьезная операция (за исключением операции по удалению меланомы, если применимо).
• Пациенты с известными мутациями/амплификациями в Flt-3
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ниволумаб, персонализированные неоантигенные пептиды и поли-ICLC представляют собой препараты с неизвестным риском для развивающегося плода. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ниволумабом, персонализированными неоантигенными пептидами и поли-ICLC, кормящие женщины исключены из этого исследования.
• Лица с инвазивным злокачественным новообразованием в анамнезе не соответствуют критериям, за исключением следующих обстоятельств: а) лица с инвазивным злокачественным новообразованием в анамнезе имеют право на участие, если у них не было признаков заболевания в течение как минимум 3 лет и, по мнению исследователя, они относятся к группе низкого риска для рецидива этого злокачественного новообразования; b) лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они диагностированы и лечатся: карцинома in situ молочной железы, полости рта или шейки матки, локализованный рак предстательной железы, базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи.
• Заключенные или субъекты, находящиеся в принудительном заключении, не имеют права участвовать