Copanlisib avec EPOCH-R à dose ajustée dans le lymphome de Burkitt récidivant et réfractaire et d'autres lymphomes à cellules B de haut grade

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Les sujets doivent avoir un diagnostic histologique, confirmé par le Laboratoire de pathologie, NCI avec l'un des sous-types suivants et un traitement antérieur, comme suit :

  • Au moins 1 régime contenant des anthracyclines :

    • Lymphome de Burkitt
    • Lymphome de type Burkitt avec aberration 11q
    • Lymphome à cellules B de haut grade, SAI
    • Lymphome B de haut grade, avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6

OU ALORS

-- Doit avoir eu au moins 2 régimes antérieurs, dont 1 doit avoir été un régime contenant de l'anthracycline OU être principalement réfractaire au traitement de première ligne :

---DLBCL, NOS, type de cellule B du centre germinal (GCB) ;

REMARQUE : les sujets présentant un lymphome indolent coexistant ou ayant des antécédents de lymphome indolent sont éligibles (c'est-à-dire un lymphome transformé)

---Lymphome à grandes cellules B riche en lymphocytes T/histocytes

• Maladie mesurable ou évaluable sur les scanners d'imagerie ou la moelle osseuse
• Aucun autre traitement anti-lymphome systémique en cours. REMARQUE : L'utilisation récente à court terme (inférieure ou égale à 7 jours) de corticostéroïdes ou une radiothérapie antérieure sur les sites d'atteinte de la maladie est autorisée.
• Tout statut VIH sera inclus dans cette étude tant que l'infection est contrôlée ; de l'avis de l'enquêteur. Le statut doit être confirmé lors du dépistage et le sujet doit être prêt à suivre tout traitement antirétroviral recommandé.
• Âge supérieur ou égal à 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé
• Statut de performance ECOG inférieur ou égal à 2

• Fonction organique adéquate, mise en évidence par les paramètres de laboratoire suivants, à moins que le dysfonctionnement ne soit secondaire à l'implication d'un lymphome, tel que déterminé par l'investigateur :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 000/mm3
  • Plaquettes supérieures ou égales à 75 x 109/L
  • Hémoglobine supérieure ou égale à 8 g/dL (sauf en cas de maladie elle-même, transfusion autorisée à répondre aux critères)
  • Fonction rénale Débit de filtration glomérulaire (DFG) > 40 ml/min/1,73 m2 tel qu'estimé par Modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale

(MDRD) formule abrégée. Si elle n'est pas sur la cible, une clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures peut être utilisée pour mesurer directement.

• Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 x LSN OU < 1,5-3,0 x LSN pour les sujets présentant une atteinte hépatique*

• AST et ALT inférieurs ou égaux à 3,0 x LSN OU < 5 x LSN pour les sujets présentant une atteinte hépatique

  • Plage acceptable tant qu'il n'y a pas de nausées persistantes, de vomissements, de douleur ou de sensibilité dans le quadrant supérieur droit, de fièvre, d'éruption cutanée ou d'éosinophilie

    • Doit avoir complètement récupéré de tous les effets de la chirurgie antérieure. REMARQUE : Les procédures mineures nécessitant une sédation Twilight, telles que les biopsies tissulaires, les endoscopies ou la mise en place de mediport, nécessitent une période d'attente de 24 heures avant le début du traitement.
    • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception efficace lorsqu'ils sont sexuellement actifs. Cela s'applique pendant la période entre la signature du formulaire de consentement éclairé et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de copanlisib et 12 mois après la dernière dose de rituximab, selon la dernière éventualité. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique au maximum 7 jours avant le début du traitement et un résultat négatif doit être documenté avant le début du traitement.

REMARQUE : Une femme est considérée comme en âge de procréer (c'est-à-dire fertile) après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausée, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent, mais sans s'y limiter, l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. Un état postménopausique est défini comme l'absence de règles pendant 12 mois consécutifs sans cause médicale alternative. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif. L'investigateur ou un associé désigné est prié d'informer le sujet sur la manière d'obtenir une contraception très efficace (taux d'échec inférieur à 1 %), par exemple, dispositif intra-utérin (DIU), système intra-utérin de libération d'hormones (SIU), occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé et abstinence sexuelle. L'utilisation de préservatifs par les sujets masculins est obligatoire sauf si la partenaire féminine est définitivement stérile.

• Volonté d'avoir une voie d'accès veineuse centrale placée si le sujet n'en a pas déjà une en place
• Capacité du patient à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Sujets précédemment exposés, intolérants ou inéligibles aux inhibiteurs de PI3K et/ou à leur combinaison
• Atteinte parenchymateuse cérébrale
• PCR positive au CMV lors du dépistage
• Antécédents d'acidocétose diabétique

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, ce qui peut limiter l'interprétation des résultats ou qui pourrait augmenter le risque pour le sujet à la discrétion de l'investigateur :

  • Toute tumeur maligne secondaire nécessitant un traitement systémique actif
  • Diabète sucré avec Hgb A1C > 8,5
  • Maladie pulmonaire interstitielle cliniquement significative et/ou maladie pulmonaire qui altère gravement la fonction pulmonaire
  • VIH non contrôlé
  • Infection active par l'hépatite C. REMARQUE : Les sujets qui sont positifs pour les anticorps anti-hépatite C devront avoir un résultat PCR VHC négatif avant l'inscription. Ceux avec une PCR positive pour l'hépatite C sont exclus.
  • Infection active par l'hépatite B. REMARQUE : Les patients positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg) ou à l'anticorps de base de l'hépatite B (HbcAb) devront avoir un résultat PCR VHB négatif avant l'inscription. Ceux avec une PCR positive pour l'hépatite B sont exclus. Ceux qui sont positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg) ou l'anticorps central de l'hépatite B (HbcAb) avec une PCR négative pour l'hépatite B seront traités avec des antiviraux conçus pour prévenir la réactivation de l'hépatite B (par exemple, l'entécavir) tout au long du traitement et pendant 12 mois après le traitement et avoir un suivi de la réactivation de l'hépatite B par PCR.

  • Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalies de la repolarisation cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

    • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 6 mois précédant le dépistage
    • Insuffisance cardiaque congestive (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
    • Une angine instable
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
    • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc AV de haut grade (par exemple, bloc bifasciculaire, Mobitz de type II et bloc AV du troisième degré)

    • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants :

      • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants :
      • Incapacité à déterminer l'intervalle QT lors du dépistage (QTcF, en utilisant la correction de Fredericia)
      • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital
  • Maladie mentale ou physique connue qui interférerait avec la coopération avec les exigences de l'essai ou confondrait les résultats ou l'interprétation des résultats de l'essai et, de l'avis de l'investigateur traitant, rendrait le sujet inapproprié pour entrer dans l'étude.
• Obligation de continuer à prendre l'un des médicaments exclus
• Sujets allaitant. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec ces agents, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée dans le cadre de l'étude.