Copanlisibe com dose ajustada de EPOCH-R em linfoma de Burkitt recidivante e refratário e outros linfomas de células B de alto grau

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Os sujeitos devem ter diagnóstico histológico, confirmado pelo Laboratório de Patologia, NCI com um dos seguintes subtipos e terapia prévia, conforme segue:

  • Pelo menos 1 esquema contendo antraciclina:

    • linfoma de Burkitt
    • Linfoma tipo Burkitt com aberração 11q
    • Linfoma de células B de alto grau, SOE
    • Linfoma de células B de alto grau, com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6

OU

-- Deve ter tido pelo menos 2 regimes anteriores, 1 dos quais deve ter sido um regime contendo antraciclina OU ser refratário primário à terapia de primeira linha:

---DLBCL, NOS, tipo de célula B do centro germinativo (GCB);

OBSERVAÇÃO: indivíduos com história de linfoma indolente ou coexistente são elegíveis (ou seja, linfoma transformado)

--- Linfoma de grandes células B rico em células T/histócitos

• Doença mensurável ou avaliável em exames de imagem ou medula óssea
• Nenhuma outra terapia anti-linfoma sistêmica atual. NOTA: O uso recente de curto prazo (inferior ou igual a 7 dias) de corticosteróides ou radiação prévia para locais de envolvimento da doença é permitido.
• Qualquer status de HIV será incluído neste estudo, desde que a infecção esteja controlada; na opinião do investigador. O estado deve ser confirmado na triagem e o sujeito deve estar disposto a tomar qualquer terapia antirretroviral recomendada.
• Maior ou igual a 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado
• Status de desempenho ECOG menor ou igual a 2

• Função adequada do órgão conforme evidenciado pelos seguintes parâmetros laboratoriais, a menos que a disfunção seja secundária ao envolvimento do linfoma conforme determinado pelo investigador:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1.000 /mm3
  • Plaquetas maiores ou iguais a 75 x 109 /L
  • Hemoglobina maior ou igual a 8 g/dL (a menos que devido à própria doença, transfusão permitida para atender aos critérios)
  • Função renal Taxa de filtração glomerular (TFG) >40ml/min/1,73 m2 estimado pela Modificação da Dieta na Doença Renal

(MDRD) fórmula abreviada. Se não estiver no alvo, uma depuração de creatinina na urina de 24 horas pode ser usada para medir diretamente.

• Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 x LSN OU < 1,5-3,0 x LSN para indivíduos com envolvimento hepático*

• AST e ALT menores ou iguais a 3,0 x LSN OU < 5 x LSN para indivíduos com envolvimento hepático

  • Faixa aceitável, desde que não haja náusea persistente, vômito, dor ou sensibilidade no quadrante superior direito, febre, erupção cutânea ou eosinofilia

    • Deve ter se recuperado totalmente de todos os efeitos da cirurgia anterior. OBSERVAÇÃO: Procedimentos menores que requerem sedação Twilight, como biópsias de tecidos, endoscopias ou colocação de mediport, requerem um período de espera de 24 horas antes do início do tratamento.
    • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes quando sexualmente ativos. Isso se aplica ao período de tempo entre a assinatura do formulário de consentimento informado e por pelo menos 3 meses após a última dose de copanlisibe e 12 meses após a última dose de rituximabe, o que ocorrer mais tarde. As mulheres com potencial para engravidar devem realizar um teste de gravidez sérico no máximo 7 dias antes do início do tratamento, e um resultado negativo deve ser documentado antes do início do tratamento.

NOTA: Uma mulher é considerada com potencial para engravidar, (ou seja, fértil), após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem, entre outros, histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses contínuos sem uma causa médica alternativa. Um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. Solicita-se ao investigador ou a um associado designado que aconselhe o sujeito sobre como obter controle de natalidade altamente eficaz (taxa de falha inferior a 1%), por exemplo, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado e abstinência sexual. O uso de preservativos por homens é obrigatório, a menos que a parceira seja permanentemente estéril.

• Disposição para ter uma linha de acesso venoso central colocada se o sujeito ainda não tiver uma instalada
• Capacidade do paciente para entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Indivíduos previamente expostos, intolerantes ou inelegíveis para inibidores de PI3K e/ou sua combinação
• Envolvimento do parênquima cerebral
• PCR positivo para CMV na triagem
• Histórico de cetoacidose diabética

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando ao seguinte, que pode limitar a interpretação dos resultados ou que pode aumentar o risco para o sujeito, a critério do investigador:

  • Qualquer malignidade secundária que requer terapia sistêmica ativa
  • Diabetes mellitus com Hgb A1C > 8,5
  • Doença pulmonar intersticial clinicamente significativa e/ou doença pulmonar que prejudica gravemente a função pulmonar
  • HIV não controlado
  • Infecção ativa por hepatite C. OBSERVAÇÃO: Indivíduos positivos para anticorpos contra hepatite C precisarão ter um resultado negativo de HCV PCR antes da inscrição. Aqueles com PCR positivo para hepatite C são excluídos.
  • Infecção ativa por hepatite B. OBSERVAÇÃO: Os pacientes que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) ou para o anticorpo central da hepatite B (HbcAb) precisarão ter um resultado de PCR de HBV negativo antes da inscrição. Aqueles com PCR positivo para hepatite B são excluídos. Aqueles que são antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) ou anticorpo central da hepatite B (HbcAb) positivo com PCR negativo para hepatite B serão tratados com antivirais projetados para prevenir a reativação da hepatite B (por exemplo, entecavir) durante a terapia e por 12 meses após a terapia e ter monitoramento para reativação da hepatite B com PCR.

  • Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidades da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 6 meses anteriores à triagem
    • Insuficiência cardíaca congestiva (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
    • angina instável
    • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE)
    • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)

    • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes:

      • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes:
      • Incapacidade de determinar o intervalo QT na triagem (QTcF, usando a correção de Fredericia)
      • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito
  • Doença mental ou física conhecida que interferiria na cooperação com os requisitos do estudo ou confundiria os resultados ou a interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador responsável pelo tratamento, tornaria o sujeito inapropriado para entrar no estudo.
• Requisito para continuar em qualquer um dos medicamentos que são excluídos
• Temas de amamentação. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com esses agentes, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada no estudo.