Copanlisib con EPOCH-R aggiustato per dose nel linfoma di Burkitt recidivato e refrattario e in altri linfomi a cellule B di alto grado

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• I soggetti devono avere una diagnosi istologica, confermata dal Laboratorio di Patologia, NCI con uno dei seguenti sottotipi e precedente terapia, come segue:

  • Almeno 1 regime contenente antracicline:

    • Linfoma di Burkitt
    • Linfoma simile a Burkitt con aberrazione 11q
    • Linfoma a cellule B di alto grado, NAS
    • Linfoma a cellule B di alto grado, con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6

O

-- Deve aver avuto almeno 2 regimi precedenti, 1 dei quali deve essere stato un regime contenente antracicline OPPURE essere refrattario primario alla terapia di prima linea:

---DLBCL, NAS, tipo di cellula B del centro germinale (GCB);

NOTA: sono idonei i soggetti con coesistente o con anamnesi di linfoma indolente (es. linfoma trasformato)

---Linfoma a grandi cellule B a cellule T/ricco di istociti

• Malattia misurabile o valutabile su scansioni di imaging o midollo osseo
• Nessun'altra terapia sistemica anti-linfoma in corso. NOTA: È consentito l'uso recente a breve termine (inferiore o uguale a 7 giorni) di corticosteroidi o una precedente radioterapia nei siti di coinvolgimento della malattia.
• Qualsiasi stato di HIV sarà incluso in questo studio fintanto che l'infezione è controllata; secondo il parere dell'investigatore. Lo stato deve essere confermato allo screening e il soggetto deve essere disposto a prendere qualsiasi terapia antiretrovirale raccomandata.
• Età maggiore o uguale a 18 anni il giorno della firma del consenso informato
• Performance status ECOG minore o uguale a 2

• Adeguata funzione d'organo come evidenziato dai seguenti parametri di laboratorio, a meno che la disfunzione non sia secondaria al coinvolgimento del linfoma come determinato dallo sperimentatore:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1.000 /mm3
  • Piastrine maggiori o uguali a 75 x 109 /L
  • Emoglobina maggiore o uguale a 8 g/dL (a meno che non sia dovuta alla malattia stessa, la trasfusione è consentita per soddisfare i criteri)
  • Funzionalità renale Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >40 ml/min/1,73 m2 come stimato da Modification of Diet in Renal Disease

(MDRD) formula abbreviata. In caso contrario, è possibile misurare direttamente la clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore.

• Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 x ULN OPPURE < 1,5-3,0 x ULN per soggetti con interessamento epatico*

• AST e ALT inferiori o uguali a 3,0 x ULN O < 5 x ULN per soggetti con interessamento epatico

  • Intervallo accettabile purché non vi sia nausea persistente, vomito, dolore o dolorabilità al quadrante superiore destro, febbre, eruzione cutanea o eosinofilia

    • Deve essersi completamente ripreso da tutti gli effetti dell'intervento precedente. NOTA: le procedure minori che richiedono la sedazione Twilight, come biopsie tissutali, endoscopie o posizionamento di mediport, richiedono un periodo di attesa di 24 ore prima dell'inizio del trattamento.
    • Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace quando sono sessualmente attivi. Ciò si applica per il periodo di tempo tra la firma del modulo di consenso informato e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di copanlisib e 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab, se successiva. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero eseguito al massimo 7 giorni prima dell'inizio del trattamento e un risultato negativo deve essere documentato prima dell'inizio del trattamento.

NOTA: una donna è considerata potenzialmente fertile (cioè fertile), dopo il menarca e fino a quando non diventa post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente includono ma non sono limitati a isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale. Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi continui senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. Lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare il soggetto su come ottenere un controllo delle nascite altamente efficace (tasso di fallimento inferiore all'1%), ad esempio dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato e astinenza sessuale. L'uso del preservativo da parte di soggetti di sesso maschile è obbligatorio a meno che la partner non sia permanentemente sterile.

• Disponibilità a posizionare una linea di accesso venoso centrale se il soggetto non ne ha già una
• Capacità di comprensione del paziente e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Soggetti precedentemente esposti, intolleranti o non idonei agli inibitori PI3K e/o alla loro combinazione
• Coinvolgimento del parenchima cerebrale
• PCR CMV-positivo allo screening
• Storia di chetoacidosi diabetica

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a quanto segue, che possono limitare l'interpretazione dei risultati o che potrebbero aumentare il rischio per il soggetto a discrezione dello sperimentatore:

  • Qualsiasi tumore maligno secondario che richieda una terapia sistemica attiva
  • Diabete mellito con Hgb A1C > 8,5
  • Malattia polmonare interstiziale clinicamente significativa e/o malattia polmonare che compromette gravemente la funzione polmonare
  • HIV non controllato
  • Infezione attiva da epatite C. NOTA: i soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR HCV negativo prima dell'arruolamento. Sono esclusi quelli con una PCR positiva per l'epatite C.
  • Infezione attiva da epatite B. NOTA: i pazienti che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o all'anticorpo centrale dell'epatite B (HbcAb) dovranno avere un risultato PCR HBV negativo prima dell'arruolamento. Quelli con una PCR positiva per l'epatite B sono esclusi. Coloro che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o all'anticorpo centrale dell'epatite B (HbcAb) con una PCR negativa per l'epatite B saranno trattati con antivirali progettati per prevenire la riattivazione dell'epatite B (ad esempio, entecavir) durante la terapia e per 12 mesi dopo la terapia e monitorare la riattivazione dell'epatite B con PCR.

  • Malattie cardiache clinicamente significative e non controllate e/o anomalie della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

    • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 6 mesi precedenti lo screening
    • Insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
    • Angina instabile
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)
    • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad esempio, tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco AV di alto grado (ad esempio, blocco bifascicolare, blocco AV di tipo Mobitz II e di terzo grado)

    • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti:

      • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti:
      • Incapacità di determinare l'intervallo QT allo screening (QTcF, utilizzando la correzione di Fredericia)
      • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita
  • Malattia mentale o fisica nota che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione o confonderebbe i risultati o l'interpretazione dei risultati della sperimentazione e, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, renderebbe il soggetto inadatto all'ingresso nello studio.
• Obbligo di continuare con uno qualsiasi dei farmaci esclusi
• Soggetti che allattano. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con questi agenti, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è in trattamento durante lo studio.