Copanlisib con dosis ajustada de EPOCH-R en linfoma de Burkitt en recaída y refractario y otros linfomas de células B de alto grado

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Los sujetos deben tener un diagnóstico histológico, confirmado por el Laboratorio de Patología, NCI con uno de los siguientes subtipos y terapia previa, de la siguiente manera:

  • Al menos 1 régimen que contiene antraciclinas:

    • Linfoma de Burkitt
    • Linfoma tipo Burkitt con aberración 11q
    • Linfoma de células B de alto grado, SAI
    • Linfoma de células B de alto grado, con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6

O

--Debe haber tenido al menos 2 regímenes previos, 1 de los cuales debe haber sido un régimen que contenga antraciclina O ser refractario primario a la terapia de primera línea:

---DLBCL, NOS, tipo de células B del centro germinal (GCB);

NOTA: los sujetos con antecedentes de linfoma indolente o coexistente son elegibles (es decir, linfoma transformado)

---Linfoma de células B grandes ricas en histocitos/células T

• Enfermedad medible o evaluable en exploraciones por imágenes o médula ósea
• Ninguna otra terapia antilinfoma sistémica actual. NOTA: Se permite el uso reciente a corto plazo (menos o igual a 7 días) de corticosteroides o radiación previa a los sitios de afectación de la enfermedad.
• Cualquier estado serológico respecto del VIH se incluirá en este estudio siempre que la infección esté controlada; en opinión del investigador. El estado debe confirmarse en la selección y el sujeto debe estar dispuesto a tomar cualquier terapia antirretroviral recomendada.
• Mayor o igual a 18 años cumplidos el día de la firma del consentimiento informado
• Estado funcional ECOG menor o igual a 2

• Función adecuada del órgano según lo evidenciado por los siguientes parámetros de laboratorio, a menos que la disfunción sea secundaria a la participación del linfoma según lo determine el investigador:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1.000 /mm3
  • Plaquetas mayor o igual a 75 x 109 /L
  • Hemoglobina mayor o igual a 8 g/dL (a menos que se deba a la enfermedad en sí, se permita la transfusión para cumplir con los criterios)
  • Función renal Tasa de filtración glomerular (TFG) >40 ml/min/1,73 m2 estimados por Modification of Diet in Renal Disease

(MDRD) fórmula abreviada. Si no está en el objetivo, se puede usar una depuración de creatinina en orina de 24 horas para medir directamente.

• Bilirrubina total inferior o igual a 1,5 x ULN O < 1,5-3,0 x LSN para sujetos con compromiso hepático*

• AST y ALT menores o iguales a 3,0 x ULN O < 5 x ULN para sujetos con compromiso hepático

  • Rango aceptable siempre que no haya náuseas persistentes, vómitos, dolor o sensibilidad en el cuadrante superior derecho, fiebre, erupción cutánea o eosinofilia

    • Debe haberse recuperado completamente de todos los efectos de la cirugía previa. NOTA: Los procedimientos menores que requieren sedación Twilight, como biopsias de tejido, endoscopias o colocación de mediport, requieren un período de espera de 24 horas antes del inicio del tratamiento.
    • Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos cuando sean sexualmente activos. Esto se aplica al período de tiempo entre la firma del formulario de consentimiento informado y durante al menos 3 meses después de la última dosis de copanlisib y 12 meses después de la última dosis de rituximab, lo que ocurra más tarde. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo en suero un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento, y un resultado negativo debe documentarse antes del inicio del tratamiento.

NOTA: Una mujer se considera en edad fértil (es decir, fértil), después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen, entre otros, histerectomía, salpingectomía bilateral y ovariectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses continuos sin una causa médica alternativa. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Se solicita al investigador o a un asociado designado que aconseje al sujeto cómo lograr un control de la natalidad altamente efectivo (tasa de falla de menos del 1%), por ejemplo, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada y abstinencia sexual. Se requiere el uso de condones por parte de los sujetos masculinos a menos que la pareja femenina sea permanentemente estéril.

• Voluntad de colocar una línea de acceso venoso central si el sujeto aún no tiene una colocada
• Capacidad del paciente para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Sujetos previamente expuestos, intolerantes o no elegibles para los inhibidores de PI3K y/o su combinación
• Afectación del parénquima cerebral
• PCR positivo para CMV en la selección
• Antecedentes de cetoacidosis diabética

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, las siguientes que pueden limitar la interpretación de los resultados o que podrían aumentar el riesgo para el sujeto a discreción del investigador:

  • Cualquier malignidad secundaria que requiera terapia sistémica activa
  • Diabetes mellitus con Hgb A1C > 8.5
  • Enfermedad pulmonar intersticial clínicamente significativa y/o enfermedad pulmonar que altera gravemente la función pulmonar
  • VIH no controlado
  • Infección por hepatitis C activa. NOTA: Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos deberán tener un resultado negativo de la PCR del VHC antes de la inscripción. Se excluyen aquellos con una PCR positiva para hepatitis C.
  • Infección por hepatitis B activa. NOTA: Los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B (HbsAg) o anticuerpo central de hepatitis B (HbcAb) deberán tener un resultado de PCR de VHB negativo antes de la inscripción. Se excluyen aquellos con PCR positiva para hepatitis B. Aquellos que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) o el anticuerpo central de la hepatitis B (HbcAb) con una PCR negativa para la hepatitis B serán tratados con antivirales diseñados para prevenir la reactivación de la hepatitis B (p. ej., entecavir) durante la terapia y durante 12 meses después de la terapia. y tener seguimiento para reactivación de hepatitis B con PCR.

  • Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidades de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

    • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 6 meses anteriores a la selección
    • Insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
    • angina inestable
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
    • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)

    • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:

      • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:
      • Incapacidad para determinar el intervalo QT en el cribado (QTcF, utilizando la corrección de Fredericia)
      • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito
  • Enfermedad mental o física conocida que interferiría con la cooperación con los requisitos del ensayo o confundiría los resultados o la interpretación de los resultados del ensayo y, en opinión del investigador tratante, haría que el sujeto no fuera apropiado para participar en el estudio.
• Requisito de continuar con cualquiera de los medicamentos que están excluidos
• Sujetos lactantes. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con estos agentes, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento en el estudio.