Copanlisib mit dosisangepasstem EPOCH-R bei rezidiviertem und refraktärem Burkitt-Lymphom und anderen hochgradigen B-Zell-Lymphomen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Die Probanden müssen eine histologische Diagnose haben, die vom Labor für Pathologie, NCI, mit einem der folgenden Subtypen und einer vorherigen Therapie wie folgt bestätigt wurde:

  • Mindestens 1 anthrazyklinhaltiges Regime:

    • Burkitt-Lymphom
    • Burkitt-ähnliches Lymphom mit 11q-Aberration
    • Hochgradiges B-Zell-Lymphom, NOS
    • Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen

ODER

--Muss mindestens 2 vorherige Therapien gehabt haben, von denen 1 eine anthrazyklinhaltige Therapie gewesen sein muss ODER primär refraktär gegenüber einer Erstlinientherapie sein muss:

---DLBCL, NOS, Germinalzentrum-B-Zelltyp (GCB)-Typ;

HINWEIS: Patienten mit gleichzeitig bestehendem oder einer Vorgeschichte von indolentem Lymphom sind förderfähig (d. h. transformiertes Lymphom).

--- T-Zell-/histozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom

• Messbare oder auswertbare Krankheit auf bildgebenden Scans oder Knochenmark
• Keine andere aktuelle systemische Anti-Lymphom-Therapie. HINWEIS: Kürzliche kurzzeitige (weniger als oder gleich 7 Tage) Anwendung von Kortikosteroiden oder vorherige Bestrahlung von Stellen, an denen die Krankheit aufgetreten ist, ist zulässig.
• Jeder HIV-Status wird in diese Studie aufgenommen, solange die Infektion unter Kontrolle ist; nach Meinung des Ermittlers. Der Status muss beim Screening bestätigt werden und der Proband muss bereit sein, jede empfohlene antiretrovirale Therapie einzunehmen.
• Mindestens 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2

• Angemessene Organfunktion, nachgewiesen durch die folgenden Laborparameter, es sei denn, die Dysfunktion ist sekundär zu einer Lymphombeteiligung, wie vom Prüfarzt festgestellt:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1.000 /mm3
  • Blutplättchen größer oder gleich 75 x 109 /l
  • Hämoglobin größer oder gleich 8 g/dL (außer aufgrund der Krankheit selbst, Transfusion erlaubt, um die Kriterien zu erfüllen)
  • Nierenfunktion Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >40 ml/min/1,73 m2, wie von Modification of Diet in Renal Disease geschätzt

(MDRD) abgekürzte Formel. Wenn der Zielwert nicht erreicht wird, kann eine 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance zur direkten Messung verwendet werden.

• Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5 x ULN ODER < 1,5-3,0 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung*

• AST und ALT kleiner oder gleich 3,0 x ULN ODER < 5 x ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung

  • Akzeptabler Bereich, solange keine anhaltende Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen oder Druckempfindlichkeit im rechten oberen Quadranten, Fieber, Hautausschlag oder Eosinophilie vorliegen

    • Muss sich vollständig von allen Auswirkungen der vorherigen Operation erholt haben. HINWEIS: Kleinere Eingriffe, die eine Twilight-Sedierung erfordern, wie z. B. Gewebebiopsien, Endoskopien oder die Platzierung eines Mediports, erfordern eine Wartezeit von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung.
    • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer müssen zustimmen, bei sexueller Aktivität eine wirksame Verhütung anzuwenden. Dies gilt für den Zeitraum zwischen Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Copanlisib-Dosis und 12 Monate nach der letzten Rituximab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss spätestens 7 Tage vor Behandlungsbeginn ein Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt und ein negatives Ergebnis vor Behandlungsbeginn dokumentiert werden.

HINWEIS: Eine Frau gilt als gebärfähig (d. h. fruchtbar) nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsverfahren schließen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für ununterbrochene 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Der Prüfarzt oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, die Versuchsperson zu beraten, wie eine hochwirksame Empfängnisverhütung erreicht werden kann (Versagensrate von weniger als 1 %), z. vasektomierter Partner und sexuelle Abstinenz. Die Verwendung von Kondomen durch männliche Probanden ist erforderlich, es sei denn, die Partnerin ist dauerhaft steril.

• Bereitschaft, einen zentralen venösen Zugang legen zu lassen, wenn der Patient noch keinen hat
• Fähigkeit des Patienten zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Probanden, die zuvor PI3K-Inhibitoren und/oder deren Kombination ausgesetzt, intolerant oder nicht geeignet waren
• Beteiligung des Gehirnparenchyms
• CMV-positive PCR beim Screening
• Geschichte der diabetischen Ketoazidose

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden, die die Interpretation der Ergebnisse einschränken oder das Risiko für den Probanden nach Ermessen des Prüfarztes erhöhen könnten:

  • Jede sekundäre Malignität, die eine aktive systemische Therapie erfordert
  • Diabetes mellitus mit Hgb A1C > 8,5
  • Klinisch signifikante interstitielle Lungenerkrankung und/oder Lungenerkrankung, die die Lungenfunktion stark beeinträchtigt
  • Unkontrolliertes HIV
  • Aktive Hepatitis-C-Infektion. HINWEIS: Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen vor der Registrierung ein negatives HCV-PCR-Ergebnis haben. Diejenigen mit einer positiven PCR für Hepatitis C sind ausgeschlossen.
  • Aktive Hepatitis-B-Infektion. HINWEIS: Patienten, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg) oder den Hepatitis-B-Core-Antikörper (HbcAb) sind, benötigen vor der Aufnahme ein negatives HBV-PCR-Ergebnis. Diejenigen mit einer positiven PCR für Hepatitis B sind ausgeschlossen. Diejenigen, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg) oder den Hepatitis-B-Core-Antikörper (HbcAb) mit negativer PCR für Hepatitis B sind, werden während der gesamten Therapie und für 12 Monate nach der Therapie mit antiviralen Mitteln behandelt, die eine Hepatitis-B-Reaktivierung verhindern sollen (z. B. Entecavir). und Überwachung auf Hepatitis-B-Reaktivierung mit PCR.

  • Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalien, einschließlich einer der folgenden:

    • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
    • Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
    • Instabile Angina pectoris
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)
    • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block dritten Grades)

    • Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine der folgenden Erkrankungen:

      • Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine der folgenden Erkrankungen:
      • Unfähigkeit, das QT-Intervall beim Screening zu bestimmen (QTcF, unter Verwendung der Fredericia-Korrektur)
      • Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom
  • Bekannte psychische oder körperliche Erkrankung, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen oder die Ergebnisse oder die Interpretation der Ergebnisse der Studie verfälschen und nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes den Probanden für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würde.
• Verpflichtung zur Fortsetzung der Einnahme der ausgeschlossenen Medikamente
• Stillende Themen. Da nach der Behandlung der Mutter mit diesen Wirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter im Rahmen der Studie behandelt wird.