Association des cellules T Gamma Delta-CD16+ et des immunoglobulines anti-CMV dans la prévention de l'infection à CMV (SYNTAGME)
Évaluation d'une association thérapeutique entre la perfusion d'immunoglobulines spécifiques au CMV et les lymphocytes T négatifs exprimant CD16 Gamma Delta Vdelta 2 pré-transplantation chez les patients positifs pour le CMV pour le traitement préventif de l'infection à CMV lors d'une transplantation rénale
L'infection à CMV en transplantation reste la complication infectieuse la plus fréquente entraînant une augmentation de la morbidité et de la mortalité. Les recommandations internationales préconisent la prévention de cette infection par la mise en place d'un traitement antiviral direct ou le suivi de la réplication virale par PCR avec mise en route d'un traitement antiviral curatif lorsque l'ADNémie est positive.
Le risque d'infection à CMV varie selon le statut sérologique du donneur (D) et du receveur (R) au moment de la greffe. En l'absence de prophylaxie, l'infection à CMV survient dans 60 à 80 % des D+R-, 50 à 60 % des D+R+ et 25 à 50 % des D-R+.
La réponse humorale anti-CMV est représentée par la production d'anticorps dirigés contre les protéines d'enveloppe (gB et gH) et contre les molécules impliquées dans l'attachement viral et l'entrée dans les cellules cibles. Cependant, la majorité des anticorps spécifiques du CMV n'ont pas d'activité neutralisante antivirale. Les chercheurs ont identifié un nouvel acteur de la réponse spécifique anti-CMV exprimant le récepteur Fc RIIIa (CD16), qui interagit avec les immunoglobulines anti-CMV (Ig) : le lymphocyte Tgamma-delta V delta 2-négatif (LTgdVd2neg). Cette sous-population de lymphocytes montre une expansion persistante dans le sang périphérique des patients transplantés rénaux infectés par le CMV. Ces cellules expriment un phénotype effecteur-mémoire (CD45RA+/CD27-). Cette expansion est associée à la résolution de l'infection chez les patients. Les chercheurs ont montré que le CD16 est spécifiquement et constitutivement exprimé à la surface du LTgdVd2neg induit par le CMV chez des volontaires sains et des patients transplantés rénaux. Les chercheurs ont observé qu'une des activités antivirales des IgG anti-CMV réside dans sa liaison au récepteur Fc RIIIa (CD16) à la surface de LTgdVd2neg. Les virions capturant les IgG anti-CMV activent ainsi CD16+ LTgdVd2neg avec production d'interféron IFN qui à son tour est responsable de l'inhibition de la multiplication virale du CMV.
L'IgG anti-CMV est une option thérapeutique recommandée, avec une AMM pour la prévention de l'infection à CMV en transplantation rénale en Europe et une Autorisation Temporaire d'Utilisation en France.
Ainsi, les patients R+ exprimant un taux significatif de LTgdVd2neg CD16+ à J0 de la greffe pourraient être protégés contre le CMV, en l'absence de traitement antiviral direct par adjonction d'Ig anti-CMV.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
SYNTAGME est une étude pilote de phase II prospective monocentrique. Les candidats à la greffe de notre centre qui répondent aux critères d'inclusion sans critères d'exclusion se verront proposer cette étude. Des perfusions d'Ig anti-CMV seront réalisées le jour de la transplantation à raison de 100 unités par kilo de poids corporel puis tous les 15 jours pour un total de 6 perfusions.
Une surveillance systématique et fréquente de la survenue d'ADNémie à CMV sera effectuée tout au long de cette étude. La PCR CMV quantitative en temps réel sur sang total (norme OMS fournie par le National Institute for Biological Standards and Control) sera réalisée toutes les semaines jusqu'à M3, puis tous les quinze jours jusqu'à 4 mois puis aux mois 5, 6, 9 et 12. CMV l'infection sera définie par la présence d'une PCR CMV positive dans le sang total. La prophylaxie universelle par VALGANCICLOVIR sera interdite.
Un traitement antiviral préventif sera initié en cas d'infection à CMV, si l'ADNémie atteint le seuil choisi par le centre, qui est de 5000 UI/ml. Le choix du traitement sera laissé à l'appréciation du clinicien : ganciclovir IV (5mg/Kg/12H) ou valganciclovir (900mg/12H) jusqu'à neutralisation de la réplication virale. Les doses seront ajustées en fonction de la fonction rénale à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault, conformément aux recommandations du laboratoire.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Bordeaux, France, 33000
- Hôpital Pellegrin
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Homme ou femme de plus de 18 ans,
- Patient candidat à une première greffe ou à une re-greffe, inscrit sur la liste d'attente nationale de l'Agence de la Biomédecine.
- Patients séropositifs au CMV (sérologie positive au bilan pré-greffe ou à J0 de greffe)
- Patients recevant une greffe de rein d'un donneur décédé ou vivant.
- Femmes en âge de procréer ayant un test de grossesse négatif à l'inclusion et acceptant l'utilisation d'une contraception efficace pendant toute la période d'étude et deux mois après la fin de la période de suivi.
- Patient affilié ou bénéficiant d'un régime de sécurité sociale.
Critère d'exclusion:
- Patients CMV négatifs (R-).
- Taux d'incompatibilité de greffe (GIR) historique ou actuel > 85 %.
- Patients ayant reçu un traitement anti-CMV dans les 28 jours précédant la transplantation.
- Indication pour le traitement d'induction avec la globuline antilymphocytaire, le rituximab, l'immunoglobuline intraveineuse polyvalente ou toute autre molécule immunomodulatrice, et le traitement par inhibiteur de mTOR, qui ont été décrits comme étant associés à une diminution de l'incidence de l'infection à CMV
- Patients ayant reçu ou recevant une greffe d'organe solide autre qu'une greffe de rein.
- Patients connus pour être séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB ; Ag HbS positif) ou le virus de l'hépatite C (VHC ; anticorps anti-VHC positifs),
- Allergie connue, contre-indication ou intolérance aux Ig anti-VHC spécifiques, à l'acide mycophénolique, au basiliximab, aux corticoïdes, à la cyclosporine A, au tacrolimus ou aux excipients de ces produits.
- Toute forme de toxicomanie, de trouble psychiatrique ou de condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut compliquer la communication pendant le suivi.
- Incapacité prévisible à se conformer aux visites/examens de protocole prévus.
- Patients sous tutelle/tutelle
- Femme enceinte ou allaitante
- Patients présentant une contre-indication à recevoir Cytotect
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Expérimental
Les patients avec une sérologie CMV positive lors de la transplantation recevront 6 perfusions de Cytotect tous les 15 jours avec la première injection le jour de la transplantation.
L'infection à CMV sera suivie par PCR quantitative sur sang total toutes les semaines pendant 3 mois puis toutes les 2 semaines jusqu'à 4 mois puis aux mois 5 et 6, 9 et 12.
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La visite d'inclusion est réalisée par le néphrologue investigateur et le patient recevra sa première perfusion d'Ig anti-CMV. Les patients avec une sérologie CMV positive à la transplantation recevront 6 perfusions de 100 unités par kilogramme de poids corporel tous les 15 jours avec la première injection le jour de la transplantation, c'est-à-dire aux visites J0, S2, S4, S6, S8 et S10. L'infection à CMV sera suivie par PCR quantitative sur sang total toutes les semaines pendant 3 mois puis toutes les 2 semaines jusqu'à 4 mois puis aux mois 5 et 6, 9 et 12. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Apparition d'une infection à CMV dans l'année suivant la transplantation.
Délai: 12 mois après le jour de l'inclusion
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La survenue d'une infection à CMV sera évaluée grâce au taux de gdVd2 LT 12 mois après le jour de l'inclusion.
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12 mois après le jour de l'inclusion
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Mesurer l'absence d'infection à CMV dans l'année suivant la transplantation.
Délai: 12 mois après le jour de l'inclusion
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Détermination d'un seuil prédictif LTgdCD16+ d'une réponse thérapeutique efficace aux Ig anti-CMV chez les patients R+ sous traitement préventif de l'infection à CMV post-greffe.
Grâce à l'immunophénotypage LTgdCD16+
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12 mois après le jour de l'inclusion
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Détermination du pourcentage de cellules NK dans le sang périphérique exprimant le CD16, qui peut être associé à une protection contre l'infection à CMV après une perfusion d'Ig anti-CMV.
Délai: 12 mois après le jour de l'inclusion
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Grâce à l'immunophénotypage des cellules NK et à la PCR CMV
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12 mois après le jour de l'inclusion
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Évaluation de la cinétique des cellules LTgds et NK chez les patients recevant des Ig-anti CMV.
Délai: 12 mois après le jour de l'inclusion
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Décrit la cinétique phénotypique des cellules LTgds et NK, grâce à l'immunophénotypage des cellules NK et des LTgds.
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12 mois après le jour de l'inclusion
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Évaluer l'incidence de l'infection à CMV survenant dans la première année post-greffe chez les patients R+ en suivi préventif recevant des Ig CMV.
Délai: 12 mois après le jour de l'inclusion
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Ce résultat sera évalué en comparant une infection à CMV survenant dans la première année post-transplantation chez des patients R+ en suivi préventif recevant des Ig CMV et un groupe historique de patients R+ sur le même suivi préventif mais ne recevant pas CMV Ig.
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12 mois après le jour de l'inclusion
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- CHUBX 2020/26
- 2020-005582-13 (Numéro EudraCT)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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