Blocage des points de contrôle rHSC-DIPGVax Plus pour le traitement des DIPG et DMG nouvellement diagnostiqués
Un essai clinique de phase I sur le vaccin protéique de choc thermique néo-antigène (rHSC-DIPGVax) en association avec le blocage des points de contrôle pour le traitement du gliome pontin intrinsèque diffus (DIPG) et du gliome diffus de la ligne médiane chez l'enfant
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'un essai clinique de phase I, ouvert et d'expansion évaluant l'innocuité et la tolérabilité de rHSC-DIPGVax en association avec BALSTILIMAB et ZALIFRELIMAB en utilisant une conception 3 + 3 pour les sujets nouvellement diagnostiqués DIPG ou DMG après la fin de la radiothérapie. Étant donné qu'il s'agit d'une première étude chez l'homme de rHSC-DIPGVax, une première étude « Lead In » évaluera la tolérabilité de la monothérapie vaccinale d'abord chez les enfants plus âgés (âgés de 5 à 18 ans) suivis des enfants plus jeunes (de 12 mois à 18 ans). ans).
Les parties séquentielles A et B de cette étude recruteront également d'abord des patients âgés de 5 à 18 ans avant de recruter des enfants plus jeunes. La justification de l'association du vaccin et de la thérapie anti-PD1 comprend la preuve d'une réponse intra-tumorale plus profonde avec l'ajout d'une inhibition des voies de corégulation négatives, telles que PD1/PDL1 et la nécessité de surmonter le « rhume » potentiellement immunosuppresseur ou immunitaire " microenvironnement des gliomes. La thérapie anti-CLTA4 sera également combinée avec rHSC-DIPGVax dans la partie d'escalade de dose de cette étude en raison de la capacité de la thérapie anti-CTLA4 à induire l'amorçage des lymphocytes T pour favoriser la formation de la mémoire T. Étant donné le manque d'options de traitement standard pour les patients DIPG et DMG, cet essai clinique utilisera l'immunothérapie combinatoire dans le traitement initial de ces patients dans l'espoir de maximiser l'efficacité potentielle dans cette population à risque tout en évaluant l'innocuité tout au long.
La partie A évaluera rHSC-DIPGVax plus BALSTILIMAB. La pharmacocinétique (PK) du BALSTILIMAB sera également évaluée pour évaluer l'exposition. Si le rHSC-DIPGVax plus BALSTILIMAB est bien toléré dans la partie A pendant 28 jours, cette étude passera ensuite à la partie B pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de rHSC-DIPGVax et de BALSTILIMAB en association avec ZALIFRELIMAB à deux niveaux de dose pour un total durée du traitement d'un an ou de vingt-sept cycles, selon la première éventualité.
Le passage de la partie A à la partie B et l'augmentation de la dose dans la partie B suivront une conception conservatrice 3+3. La période de surveillance de la toxicité limitant la dose (DLT) durera 28 jours (2 cycles) pour les sujets de la partie A et 42 jours (1 cycle) pour la partie B. Les sujets seront autorisés à continuer dans la partie A pendant vingt-sept cycles de 14 jours. ou neuf cycles de 42 jours dans la partie B ou 1 an de traitement total, selon la première éventualité.
Une fois la RP2D de ZALIFRELIMAB déterminée, la partie C, le bras d'expansion, recrutera d'autres sujets à ce niveau de dose pour évaluer la futilité par rapport à l'efficacité. Tous les sujets de la partie C de l'essai seront surveillés pour les toxicités limitant la dose pendant la durée de leur participation à l'étude afin de surveiller la toxicité excessive.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: George Rafidi, BS
- Numéro de téléphone: 312-227-1099
- E-mail: grafidi@luriechildrens.org
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Ashley Plant-Fox, MD
- Numéro de téléphone: 312-227-4858
- E-mail: aplant@luriechildrens.org
Lieux d'étude
-
-
California
-
Orange, California, États-Unis, 92868
- Recrutement
- Children's Health Orange County (CHOC)
-
Contact:
- Mariko Sato, MD
- Numéro de téléphone: 714-509-8636
- E-mail: mariko.sato@choc.org
-
Contact:
- Claudia Mousa
- Numéro de téléphone: 714-509-8724
- E-mail: claudia.mousa@choc.org
-
Chercheur principal:
- Mariko Sato, MD
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
- Recrutement
- Ann and Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
-
Contact:
- George Rafidi, BS
- Numéro de téléphone: 312-227-1099
- E-mail: grafidi@luriechildrens.org
-
Contact:
- Ashley S Plant, MD
- Numéro de téléphone: 312-227-4090
- E-mail: aplant@luriechildrens.org
-
Chercheur principal:
- Ashley S Plant, MD
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
- Recrutement
- Dana-Farber Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center
-
Contact:
- Susan Chi, MD
- Numéro de téléphone: 617-632-4386
- E-mail: Susan_chi@dfci.harvard.edu
-
Chercheur principal:
- Susan Chi, MD
-
Contact:
- Alexa E Stathis
- Numéro de téléphone: 857-215-1558
- E-mail: alexae_stathis@dfci.harvard.edu
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Les sujets atteints d'un DIPG ou DMG nouvellement diagnostiqué typique ou non typique, prouvé par biopsie, sont éligibles pour l'inscription à l'étude. La biopsie n'est pas nécessaire pour les sujets présentant un DIPG radiographiquement typique répondant aux critères d'imagerie. Une biopsie est nécessaire pour les DMG et les DIPG non radiographiquement typiques. La mutation de l'histone doit être confirmée par un rapport de pathologie. DIPG radiographiquement typique défini comme une tumeur avec un épicentre pontique et une atteinte diffuse de plus des 2/3 du pont.
= Sujets âgés de > ou = à 12 mois et < ou = 18 ans ("Lead In", la partie A et la partie B exigent que les trois premiers patients soient > ou = à 12 ans)
- BSA> ou = 0,35 m2 au moment de l'inscription à l'étude
- Score de performance : Karnofsky > 50 % des sujets > 16 ans et Lansky > ou = 50 pour les sujets < ou = 16 ans. Les sujets qui sont incapables de marcher à cause de la paralysie mais qui sont debout dans un fauteuil roulant seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.
- Doit commencer la radiothérapie dans les 42 jours suivant la date de l'imagerie diagnostique. C1D1 doit être dans les 42 jours à 70 jours après la radiothérapie (6 à 10 semaines). Les patients NE PEUVENT PAS recevoir de témozolomide pendant la radiothérapie
- Les corticostéroïdes doivent être sevrés selon la tolérance après la radiothérapie avec un objectif de < ou = 0,5 mg/kg/jour pendant au moins 7 jours avant l'inscription.
- Les sujets doivent avoir une maladie mesurable
Critère d'exclusion:
- Les patients ne peuvent pas recevoir de témozolomide pendant la radiothérapie
- Maladie disséminée
- Sujets ayant reçu un traitement contre le cancer à l'exception de la radiothérapie
- Troubles auto-immuns ou immunitaires
- Trouble respiratoire actif ou infection
- Infection virale active
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: « Lead In » : rHSC-DIPGVax Monothérapie
rHSC-DIPGVax pour 8 doses totales
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Vaccin à protéine de choc thermique néo-antigène prêt à l'emploi
Autres noms:
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Expérimental: Partie A : rHSC-DIPGVax en association avec le BALSTILIMAB (Anti-PD1)
rHSC-DIPGVax (8 doses au total) + BALSTILIMAB (1 an de traitement ou 27 cycles, selon la première éventualité) Les patients s'inscriront 6 à 10 semaines après la fin de la radiothérapie standard. La dose de stéroïdes doit être égale ou inférieure à 0,5 mg/kg/jour pendant au moins 7 jours. Les 3 premiers patients doivent être âgés de 5 ans ou plus à 18 ans. Par la suite, des sujets âgés de 12 mois à 18 ans peuvent être inscrits. Jusqu'à six patients seront inscrits à la partie A. Une fois l'innocuité établie pour rHSC-DIPGVax plus anti-PD1 (BALSTILIMAB), l'étude passera à la partie B. |
Vaccin à protéine de choc thermique néo-antigène prêt à l'emploi
Autres noms:
BALSTILIMAB est un anticorps monoclonal humain qui cible la mort cellulaire programmée 1 (PD1)
Autres noms:
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Expérimental: Partie B : Augmentation de la dose de ZALIFRELIMAB (Anti-CTLA4)
rHSC-DIPGVax (8 doses totales) + BALSTILIMAB + ZALIFRELIMAB (1 an de traitement ou 9 cycles, selon la première éventualité) Les patients s'inscriront 6 à 10 semaines après la norme de soins (SOC) radiothérapie. La dose de stéroïdes doit être égale ou inférieure à 0,5 mg/kg/jour pendant au moins 7 jours. Les 3 premiers patients doivent être âgés de 5 ans ou plus à 18 ans. Par la suite, des sujets âgés de 12 mois à 18 ans peuvent être inscrits. Jusqu'à 12 patients seront inscrits à la partie B. Une fois l'innocuité établie pour rHSC-DIPGVax plus anti-PD1 (BALSTILIMAB) plus anti-CTLA4 (ZALIFRELIMAB), l'étude passera à la partie C. |
Vaccin à protéine de choc thermique néo-antigène prêt à l'emploi
Autres noms:
BALSTILIMAB est un anticorps monoclonal humain qui cible la mort cellulaire programmée 1 (PD1)
Autres noms:
ZALIFRELIMAB est un anticorps monoclonal humain de la sous-classe des immunoglobulines G1k (IgG1k) qui reconnaît spécifiquement la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4, également connue sous le nom de CD152)
Autres noms:
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Expérimental: Partie C : Expansion de la dose
rHSC-DIPGVax (8 doses au total) + BALSTILIMAB + ZALIFRELIMAB (au RP2D de la partie B) (1 an de traitement ou 9 cycles, selon la première éventualité) Les patients s'inscriront 6 à 10 semaines après la norme de soins (SOC) radiothérapie. La dose de stéroïdes doit être égale ou inférieure à 0,5 mg/kg/jour pendant au moins 7 jours. Jusqu'à 12 patients seront inscrits à la partie C. Tous les sujets de la partie C seront surveillés pour les DLT pendant la durée de leur participation à l'étude afin de surveiller la toxicité excessive. |
Vaccin à protéine de choc thermique néo-antigène prêt à l'emploi
Autres noms:
BALSTILIMAB est un anticorps monoclonal humain qui cible la mort cellulaire programmée 1 (PD1)
Autres noms:
ZALIFRELIMAB est un anticorps monoclonal humain de la sous-classe des immunoglobulines G1k (IgG1k) qui reconnaît spécifiquement la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4, également connue sous le nom de CD152)
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Innocuité et tolérabilité : toxicités limitant la dose de rHSC-DIPGVax
Délai: Période DLT de 28 jours pour la monothérapie rHSC-DIPGVax
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Nombre de DLT selon les directives CTCAE version 5.0 et iRANO.
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Période DLT de 28 jours pour la monothérapie rHSC-DIPGVax
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Innocuité et tolérance : toxicités limitant la dose de rHSC-DIPGVax plus BALSTILIMAB
Délai: Période DLT de 28 jours pour la partie A
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Nombre de DLT selon les directives CTCAE version 5.0 et iRANO.
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Période DLT de 28 jours pour la partie A
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Innocuité et tolérabilité : toxicités limitant la dose de rHSC-DIPGVax plus BALSTILIMAB et ZALIFRELIMAB
Délai: Période DLT de 42 jours pour la partie B
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Nombre de DLT selon les directives CTCAE version 5.0 et iRANO.
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Période DLT de 42 jours pour la partie B
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre total de DLT pour ZALIFRELIMAB à RP2D en association avec rHSC-DIPGVax et BALSTILIMAB
Délai: En cours pendant 1 an de thérapie plus 3 mois de suivi
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Nombre de DLT utilisant la version 5.0 du CTCAE et les directives iRANO
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En cours pendant 1 an de thérapie plus 3 mois de suivi
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Évaluer l'efficacité de l'association de rHSC-DIPGVax, BALSTILIMAB et ZALIFRELIMB chez les sujets pédiatriques atteints de DIPG et de DMG, telle que mesurée par la survie globale à 12 mois et le temps jusqu'à la progression, mesuré à partir du moment de l'imagerie diagnostique
Délai: En cours pendant 1 an de thérapie plus 3 mois de suivi
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Survie globale à 12 mois
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En cours pendant 1 an de thérapie plus 3 mois de suivi
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Survie globale à 1 an
Délai: En cours pendant 1 an de thérapie
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Survie globale entre le moment de l'imagerie diagnostique et le moment du décès
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En cours pendant 1 an de thérapie
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Temps de progression
Délai: En cours pendant 1 an de traitement plus jusqu'à 5 ans d'arrêt de traitement
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le temps jusqu'à la progression (du moment de l'imagerie diagnostique au moment de la progression de la maladie)
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En cours pendant 1 an de traitement plus jusqu'à 5 ans d'arrêt de traitement
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Évaluer les corrélats biologiques de la réponse immunitaire afin d'évaluer les réponses des lymphocytes T spécifiques aux néo-antigènes
Délai: À la fin de chaque cycle (1 cycle = 28 jours) avant les 3 premiers cycles, au jour 1 du cycle 6 et à 3 mois après le traitement de suivi
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Sous-ensembles immunitaires des PBMC mesurés par cytométrie en flux à partir d'échantillons de sang périphérique
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À la fin de chaque cycle (1 cycle = 28 jours) avant les 3 premiers cycles, au jour 1 du cycle 6 et à 3 mois après le traitement de suivi
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Caractériser le profil pharmacocinétique (Cmax) du BALSTILIMAB en monothérapie mAb avec rHSC-DIPGVax et en association mAb avec ZALIFRELIMAB et rHSC-DIPGVax afin d'évaluer l'impact potentiel sur l'exposition PK et l'activité biologique en pédiatrie
Délai: 1 cycle = 28 jours ; Prédose Cycle 1 jour 1, 2 heures après dose 1, cycle 1 jour 2, cycle 2 jour 1, cycle 3 jour 1, cycle 4 jour 1 prédose et 2 heures après dose, cycle 4 jour 2, cycle 4 jour 8, cycle 5 jour 1, cycle 10 jour 1, cycle 15 jour 1 et fin du traitement
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concentration plasmatique maximale (Cmax) de BALSTILIMAB ET ZALIFRELIMAB dans le sang
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1 cycle = 28 jours ; Prédose Cycle 1 jour 1, 2 heures après dose 1, cycle 1 jour 2, cycle 2 jour 1, cycle 3 jour 1, cycle 4 jour 1 prédose et 2 heures après dose, cycle 4 jour 2, cycle 4 jour 8, cycle 5 jour 1, cycle 10 jour 1, cycle 15 jour 1 et fin du traitement
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Caractériser le profil pharmacocinétique (AUC) du BALSTILIMAB en monothérapie mAb avec rHSC-DIPGVax et en association mAb avec ZALIFRELIMAB et rHSC-DIPGVax pour évaluer l'impact potentiel sur l'exposition PK et l'activité biologique en pédiatrie
Délai: 1 cycle = 28 jours ; Prédose Cycle 1 jour 1, 2 heures après dose 1, cycle 1 jour 2, cycle 2 jour 1, cycle 3 jour 1, cycle 4 jour 1 prédose et 2 heures après dose, cycle 4 jour 2, cycle 4 jour 8, cycle 5 jour 1, cycle 10 jour 1, cycle 15 jour 1 et fin du traitement
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Aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) de BALSTILIMAB ET ZALIFRELIMAB dans le sang
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1 cycle = 28 jours ; Prédose Cycle 1 jour 1, 2 heures après dose 1, cycle 1 jour 2, cycle 2 jour 1, cycle 3 jour 1, cycle 4 jour 1 prédose et 2 heures après dose, cycle 4 jour 2, cycle 4 jour 8, cycle 5 jour 1, cycle 10 jour 1, cycle 15 jour 1 et fin du traitement
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Évaluer l'immunogénicité du BALSTILIMAB en monothérapie mAb avec rHSC-DIPGVax et en association mAb avec ZALIFRELIMAB et rHSC-DIPGVax
Délai: 1 cycle = 42 jours ; Prédose au cycle 1 jour 1, 2 heures après dose 1, cycle 1 jour 2, cycle 2 jour 1, cycle 3 jour 1, cycle 4 jour 1 prédose et 2 heures après dose, cycle 4 jour 2, cycle 4 jour 8, cycle 5 jour 1, cycle 10 jour 1, cycle 15 jour 1 et fin de traitement
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Dosages pour évaluer les taux d'anticorps anti-médicaments dans le sang
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1 cycle = 42 jours ; Prédose au cycle 1 jour 1, 2 heures après dose 1, cycle 1 jour 2, cycle 2 jour 1, cycle 3 jour 1, cycle 4 jour 1 prédose et 2 heures après dose, cycle 4 jour 2, cycle 4 jour 8, cycle 5 jour 1, cycle 10 jour 1, cycle 15 jour 1 et fin de traitement
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Ashley Plant-Fox, MD, Ann and Robert H. Lurie Children's Hospital
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
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- Tumeurs du système nerveux central
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