rHSC-DIPGVax Plus Checkpoint-Blockade zur Behandlung von neu diagnostiziertem DIPG und DMG

Dies ist eine offene klinische Phase-I-Studie plus Expansion zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von rHSC-DIPGVax in Kombination mit BALSTILIMAB und ZALIFRELIMAB unter Verwendung eines 3+3-Designs für Patienten mit neu diagnostiziertem DIPG oder DMG nach Abschluss der Strahlentherapie. Da es sich hierbei um eine erste am Menschen durchgeführte Studie mit rHSC-DIPGVax handelt, wird eine erste „Lead In“-Studie die Verträglichkeit einer Impfstoff-Monotherapie zunächst bei älteren Kindern (im Alter von 5 bis 18 Jahren) und anschließend bei jüngeren Kindern (12 Monate bis 18 Jahre) untersuchen Alter).

Die aufeinanderfolgenden Teile A und B dieser Studie werden ebenfalls zuerst Patienten im Alter von 5 bis 18 Jahren aufnehmen, bevor jüngere Kinder aufgenommen werden. Die Begründung für die Kombination von Impfstoff und Anti-PD1-Therapie umfasst Hinweise auf eine stärkere intratumorale Reaktion mit zusätzlicher Hemmung negativer Co-Regulationswege wie PD1/PDL1 und der Notwendigkeit, potenziell immunsuppressive oder immunologische „Kälte“ zu überwinden "Mikroumgebung von Gliomen. Die Anti-CLTA4-Therapie wird im Dosiseskalationsteil dieser Studie auch mit rHSC-DIPGVax kombiniert, da die Anti-CTLA4-Therapie in der Lage ist, T-Zell-Priming zur Förderung der T-Gedächtnisbildung zu induzieren. Angesichts des Fehlens von Standardbehandlungsoptionen für DIPG- und DMG-Patienten wird diese klinische Studie eine kombinatorische Immuntherapie bei der Vorbehandlung dieser Patienten einsetzen, in der Hoffnung, die potenzielle Wirksamkeit in dieser Risikopopulation zu maximieren und gleichzeitig die Sicherheit durchgehend zu bewerten.

Teil A wird rHSC-DIPGVax plus BALSTILIMAB bewerten. Die Pharmakokinetik (PK) von BALSTILIMAB wird ebenfalls bewertet, um die Exposition zu beurteilen. Wenn rHSC-DIPGVax plus BALSTILIMAB in Teil A 28 Tage lang gut vertragen wird, wird diese Studie dann mit der Aufnahme in Teil B fortfahren, um die Sicherheit und Verträglichkeit von rHSC-DIPGVax und BALSTILIMAB in Kombination mit ZALIFRELIMAB in insgesamt zwei Dosierungen zu bewerten Therapiedauer von einem Jahr oder siebenundzwanzig Zyklen, je nachdem, was zuerst eintritt.

Der Fortschritt von Teil A zu Teil B und die Dosiseskalation in Teil B folgen einem konservativen 3+3-Design. Der Überwachungszeitraum für die dosislimitierende Toxizität (DLT) dauert 28 Tage (2 Zyklen) für Probanden aus Teil A und 42 Tage (1 Zyklus) für Probanden aus Teil B. Probanden dürfen in Teil A für siebenundzwanzig 14-Tage-Zyklen weitermachen oder neun 42-tägige Zyklen in Teil B oder 1 Jahr Gesamttherapie, je nachdem, was zuerst eintritt.

Nachdem die RP2D von ZALIFRELIMAB bestimmt wurde, werden in Teil C, dem Expansionsarm, weitere Probanden mit dieser Dosisstufe aufgenommen, um die Sinnlosigkeit gegenüber der Wirksamkeit zu bewerten. Alle Probanden in Teil C der Studie werden für die Dauer ihrer Teilnahme an der Studie auf dosisbegrenzende Toxizitäten überwacht, um sie auf übermäßige Toxizität zu überwachen.