Effets du Riociguat sur la taille et la fonction ventriculaire droite dans l'HTAP et l'HPTEC (RIVERII)

Critère d'intégration:

1. ≥ 18 ans au moment de l'inclusion.
2. Patients masculins et féminins atteints d'HTAP symptomatique avec une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) > 20 mmHg et une résistance vasculaire pulmonaire (PVR) ≥ 2 unités de bois (WU), pression artérielle pulmonaire (PAWP) ≤ 15 mmHg (Groupe I / Nice Clinical Classification of Pulmonary Hypertension) ou CTEPH (Group IV / Nice Clinical Classification of Pulmonary Hypertension) définie comme inopérable mesurée au moins 3 mois après le début de l'anticoagulation complète et mPAP >20 mmHg et PVR ≥2 WU, PAWP ≤15 mmHg ; ou avec PH persistante ou récurrente après endartériectomie pulmonaire (PAPm > 20 mmHg et PVR ≥2 UW, PAWP ≤15 mmHg mesurée au moins 6 mois après la chirurgie (selon à Simonneau et al. 2018).
3. Patients naïfs de traitement (vis-à-vis de la médication spécifique à l'HTAP) et patients prétraités par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline ou un analogue de la prostacycline, prétraités pendant 2 mois maximum avant le dépistage (selon le traitement combiné initial).*
4. * Les patients prétraités doivent être stables sous antagonistes des récepteurs de l'endothéline ou sous traitement à la prostacycline pendant au moins deux semaines avant la visite 1. "Stable" est défini comme aucun changement dans le type d'antagonistes des récepteurs de l'endothéline ou d'analogue de la prostacycline et la dose quotidienne respective.
5. Un patient peut également être inclus, si un traitement par inhibiteur persistant de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) (prétraité pendant 2 mois avant le dépistage au maximum) avec ou sans traitement combiné avec un antagoniste des récepteurs de l'endothéline ou un analogue de la prostacycline doit être remplacé par riociguat par indication clinique, en particulier lorsque le profil de risque du patient est resté dans le groupe à risque intermédiaire malgré un traitement initial adéquat incluant PDE5i (défini comme au moins 3 des paramètres suivants : signes cliniques de progression, WHO-FC III persistant, 6MWD entre 165 -440m, pic V02 11-15ml/min/kg (35-65% prédit), NTproBNP 300-1400 ng/l, RA-zone 18-26cm2,RAP 8-14mmHg, IC 2,0-2,4 l/ min) ou en cas d'intolérance PDE5i. Toute décision de changement sera prise par les cliniciens lors d'une visite de suivi clinique régulière.
6. Les traitements non spécifiques qui peuvent également être utilisés pour le traitement de l'HTP tels que les anticoagulants oraux, les diurétiques, les digitaliques, les inhibiteurs calciques ou la supplémentation en oxygène sont autorisés. Cependant, le traitement par anticoagulants (si indiqué) doit avoir été débuté au moins 1 mois avant la visite chez les patients atteints d'HTAP 1.
7. Les résultats RHC ne doivent pas dater de plus de 6 mois au moment du dépistage (seront considérés comme des valeurs de référence) et doivent avoir été mesurés dans le centre participant dans des conditions standardisées (se référer au manuel de cathétérisme Swan Ganz spécifique à l'étude). Si les mesures respectives n'ont pas été effectuées dans le cadre du bilan diagnostique régulier du patient, elles doivent être effectuées dans le cadre de l'étude pendant la phase de pré-étude (après que le patient a signé le consentement éclairé).
8. Les femmes sans potentiel de procréer définies comme les femmes ménopausées âgées de 50 ans ou plus, les femmes avec une ligature bilatérale des trompes, les femmes avec une ovariectomie bilatérale et les femmes avec une hystérectomie peuvent être incluses dans l'étude.
9. Les femmes en âge de procréer ne peuvent être incluses dans l'étude que si toutes les conditions suivantes s'appliquent (énumérées ci-dessous) : a. Test de grossesse sérique négatif au dépistage et test de grossesse urinaire négatif au début de l'étude (visite 1). b. Accord pour entreprendre des tests de grossesse urinaires mensuels pendant l'étude et jusqu'à au moins 30 jours après l'arrêt du traitement de l'étude. Ces tests doivent être effectués par le patient à domicile. c. Accord pour suivre le schéma de contraception tel que spécifié à partir du dépistage jusqu'à au moins 30 jours après l'arrêt du traitement de l'étude.
10. Patients capables de comprendre et de suivre les instructions et capables de participer à l'étude pendant toute la période.
11. Les patients doivent avoir donné leur consentement éclairé écrit pour participer à l'étude après avoir reçu des informations préalables adéquates et avant toute procédure spécifique à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Femmes enceintes, femmes qui allaitent ou femmes en âge de procréer qui ne sont pas en mesure ou désireuses de se conformer aux méthodes de contraception prescrites par l'étude spécifiées ci-dessus.
2. Patients avec un traitement spécifique à l'HTP <2 mois avant le dépistage.
3. Patients présentant un trouble médical, une condition ou des antécédents de nature à nuire à la capacité du patient à participer ou à terminer cette étude de l'avis de l'investigateur.
4. Patients présentant des troubles médicaux sous-jacents avec une espérance de vie prévue inférieure à 2 ans (par ex. maladie cancéreuse active avec masse tumorale localisée et/ou métastasée).
5. Patients ayant des antécédents d'allergies médicamenteuses graves ou multiples
6. Patients présentant une hypersensibilité au médicament expérimental ou à l'un des excipients.
7. Les patients incapables d'effectuer un test 6MWD valide (par ex. maladie orthopédique, maladie occlusive de l'artère périphérique, qui affecte la capacité du patient à marcher).

8. Les médicaments spécifiques suivants pour le traitement concomitant de l'HTP ou les médicaments pouvant exercer une interaction pharmacodynamique avec le médicament à l'étude ne sont pas autorisés :

   1. Analogues parentéraux de la prostacycline
   2. Inhibiteurs spécifiques de la phosphodiestérase (par ex. sildénafil ou tadalafil) : peut être remplacé par le riociguat mais ne peut pas être administré en plus du médicament à l'étude
   3. ou des inhibiteurs non spécifiques de la phosphodiestérase (par ex. dipyridamole, théophylline)
   4. PAS de donneurs (ex. Nitrates)

9. Exclusions des maladies pulmonaires

   1. Asthme bronchique modéré à sévère ou BPCO (volume expiratoire forcé < 60 % prévu) ou maladie pulmonaire restrictive sévère (capacité pulmonaire totale < 70 % prévue) et/ou définie comme si la tomodensitométrie haute résolution montrait une maladie pulmonaire parenchymateuse < 20 %.
   2. Anomalies congénitales graves des poumons, du thorax et du diaphragme.
   3. Preuve clinique ou radiologique de maladie pulmonaire-veno-occlusive (PVOD) ou d'hémangiomatose capillaire pulmonaire (HPC) ou d'HTP et de pneumonie interstitielle idiopathique (PH-IIP)

10. Exclusions cardiovasculaires :

    1. Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique > 180 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 110 mmHg).
    2. Pression artérielle systolique <95 mmHg.
    3. Insuffisance cardiaque gauche avec une fraction d'éjection inférieure à 40 %.
    4. Hypertension veineuse pulmonaire avec pression artérielle pulmonaire > 15 mmHg.
    5. Cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
    6. Maladie coronarienne grave avérée ou suspectée selon l'opinion des enquêteurs (patients avec la classification de l'angine de poitrine de la Société canadienne de cardiologie de classe 2-4, et/ou nécessitant des nitrates, et/ou un infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois avant la visite 1).
    7. Preuve clinique d'une maladie athéroscléreuse symptomatique (par ex. maladie artérielle périphérique avec distance de marche réduite, antécédents d'accident vasculaire cérébral avec déficit neurologique persistant, etc.).

11. Exclusions liées aux troubles du fonctionnement des organes :

    a) Dysfonction hépatique cliniquement pertinente indiquée par : i. bilirubine > 2 fois la limite supérieure normale ii. et/ou transaminases hépatiques > 3 fois la limite supérieure normale iii. et/ou des signes d'insuffisance hépatique sévère (par ex. altération de la synthèse d'albumine avec une albumine < 32 g/l, encéphalopathie hépatique > grade 1a : West Haven Criteria of Altered Mental Status In Hepatic Encephalopathy) b) Insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire < 30 ml/min p. calculé selon la formule de Cockcroft).