Virkninger af Riociguat på højre ventrikulær størrelse og funktion i PAH og CTEPH (RIVERII)

Inklusionskriterier:

1. ≥18 år på tidspunktet for optagelse.
2. Mandlige og kvindelige patienter med symptomatisk PAH med et gennemsnitligt pulmonalt arterietryk (mPAP) >20 mmHg og pulmonal vaskulær modstand (PVR) ≥2 Wood Units (WU), pulmonalt arterielt kiletryk (PAWP) ≤15 mmHg (Gruppe I / Nice Clinical Klassifikation af pulmonal hypertension) eller CTEPH (Group IV / Nice Clinical Classification of Pulmonal Hypertension) defineret som inoperabel målt mindst 3 måneder efter start af fuld antikoagulering og mPAP >20 mmHg og PVR ≥2 WU, PAWP ≤15 mmHg; eller med vedvarende eller tilbagevendende PH efter pulmonal endarterektomi (mPAP >20 mmHg og PVR ≥2 WU, PAWP ≤15 mmHg målt mindst 6 måneder efter operationen (iht. til Simonneau et al. 2018).
3. Behandlingsnaive patienter (med hensyn til PAH-specifik medicin) og patienter, der er forbehandlet med en endotelinreceptorantagonist eller en prostacyclinanalog, forbehandlet i højst 2 måneder før screening (ifølge forudgående kombinationsbehandling).*
4. *Forbehandlede patienter skal være stabile på endotelinreceptorantagonister eller prostacyclinbehandling i mindst to uger før besøg 1. "Stabil" defineres som ingen ændring i typen af ​​endotelinreceptorantagonister eller prostacyclinanalog og den respektive daglige dosis.
5. En patient kan også indskrives, hvis en vedvarende phosphodiesterase type 5 (PDE-5) hæmmerbehandling (forbehandlet i højst 2 måneder før screening) med eller uden kombinationsbehandling med en endotelinreceptorantagonist eller prostacyclinanalog skal skiftes til riociguat efter klinisk indikation, især når patientens risikoprofil forblev i den mellemliggende risikogruppe på trods af tilstrækkelig initial behandling inklusive PDE5i (defineret som mindst 3 af følgende parametre: kliniske tegn på progression, vedvarende WHO-FC III, 6MWD mellem 165 -440m, peak V02 11-15ml/min/kg (35-65% forudsagt), NTproBNP 300-1400 ng/l, RA-areal 18-26cm2,RAP 8-14mmHg, CI 2,0-2,4 l/ min) eller i tilfælde af PDE5i-intolerance. Enhver beslutning om at skifte vil blive truffet af klinikerne ved et regelmæssigt klinisk opfølgningsbesøg.
6. Uspecifikke behandlinger, som også kan anvendes til behandling af PH, såsom orale antikoagulantia, diuretika, digitalis, calciumkanalblokkere eller ilttilskud er tilladt. Behandling med antikoagulantia (hvis indiceret) skal dog være startet mindst 1 måned før besøg hos patienter med PAH 1.
7. RHC-resultater må ikke være ældre end 6 måneder ved screening (vil blive betragtet som baseline-værdier) og skal være målt i det deltagende center under standardiserede forhold (se den undersøgelsesspecifikke Swan Ganz-kateteriseringsmanual). Hvis de respektive målinger ikke er blevet udført i forbindelse med patientens regelmæssige diagnostiske oparbejdning, skal de udføres som en del af undersøgelsen i forundersøgelsesfasen (efter at patienten har underskrevet det informerede samtykke).
8. Kvinder uden den fødedygtige alder defineret som postmenopausale kvinder i alderen 50 år eller ældre, kvinder med bilateral tubal ligering, kvinder med bilateral ovariektomi og kvinder med hysterektomi kan inkluderes i undersøgelsen.
9. Kvinder i den fødedygtige alder kan kun inkluderes i undersøgelsen, hvis alt af følgende gælder (angivet nedenfor): a. Negativ serumgraviditetstest ved screening og negativ uringraviditetstest ved studiestart (besøg 1). b. Aftale om at foretage månedlige uringraviditetstest under undersøgelsen og op til mindst 30 dage efter seponering af undersøgelsesbehandling. Disse tests bør udføres af patienten derhjemme. c. Aftale om at følge præventionsordningen som specificeret fra screening indtil mindst 30 dage efter seponering af undersøgelsesbehandling.
10. Patienter, der er i stand til at forstå og følge instruktioner, og som er i stand til at deltage i undersøgelsen i hele perioden.
11. Patienter skal have givet deres skriftlige informerede samtykke til at deltage i undersøgelsen efter at have modtaget tilstrækkelig forudgående information og forud for eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide kvinder eller ammende kvinder eller kvinder i den fødedygtige alder, der ikke er i stand til eller villige til at overholde undersøgelsespligtige præventionsmetoder specificeret ovenfor.
2. Patienter med PH-specifik behandling <2 måneder før screening.
3. Patienter med en medicinsk lidelse, tilstand eller en sådan historie, som ville forringe patientens evne til at deltage eller fuldføre denne undersøgelse efter investigatorens mening.
4. Patienter med underliggende medicinske lidelser med en forventet levetid på under 2 år (f. aktiv kræftsygdom med lokaliseret og/eller metastaseret tumormasse).
5. Patienter med en historie med alvorlige eller flere lægemiddelallergier
6. Patienter med overfølsomhed over for forsøgslægemidlet eller et eller flere af hjælpestofferne.
7. Patienter, der ikke er i stand til at udføre en gyldig 6MWD-test (f. ortopædisk sygdom, perifer arterieokklusiv sygdom, som påvirker patientens evne til at gå).

8. Følgende specifikke lægemidler til samtidig behandling af PH eller lægemidler, der kan udøve en farmakodynamisk interaktion med undersøgelseslægemidlet, er ikke tilladt:

   1. Parenterale prostacyclinanaloger
   2. Specifikke phosphodiesterasehæmmere (f. sildenafil eller tadalafil): kan skiftes til riociguat, men ikke gives som supplement til undersøgelseslægemidlet
   3. eller uspecifikke phosphodiesterasehæmmere (f. dipyridamol, theophyllin)
   4. INGEN donorer (f.eks. nitrater)

9. Udelukkelser af lungesygdomme

   1. Moderat til svær bronkial astma eller KOL (Forsøgt Expiratory Volume <60 % forudsagt) eller svær restriktiv lungesygdom (Total Lung Capacity < 70 % forudsagt) og/eller defineret som om højopløsningscomputertomografi viser <20 % parenkymal lungesygdom.
   2. Alvorlige medfødte abnormiteter i lunger, thorax og mellemgulv.
   3. Klinisk eller radiologisk tegn på pulmonal-veno-okklusiv sygdom (PVOD) eller pulmonal kapillær hæmangiomatose (PCH) eller PH og idiopatisk interstitiel pneumoni (PH-IIP)

10. Kardiovaskulære udelukkelser:

    1. Ukontrolleret arteriel hypertension (systolisk blodtryk >180 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >110 mmHg).
    2. Systolisk blodtryk <95 mmHg.
    3. Venstre hjertesvigt med en ejektionsfraktion på mindre end 40 %.
    4. Pulmonal venøs hypertension med pulmonalt arterielt kiletryk >15 mmHg.
    5. Hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati.
    6. Alvorlig påvist eller mistænkt koronararteriesygdom i henhold til efterforskernes udtalelse (patienter med Canadian Cardiovascular Society Angina Classification klasse 2-4 og/eller kræver nitrater og/eller myokardieinfarkt inden for de sidste 3 måneder før besøg 1).
    7. Klinisk tegn på symptomatisk aterosklerotisk sygdom (f. perifer arteriesygdom med reduceret gåafstand, anamnese med slagtilfælde med vedvarende neurologisk underskud osv.).

11. Udelukkelser relateret til forstyrrelser i organfunktionen:

    a) Klinisk relevant leverdysfunktion angivet ved: i. bilirubin >2 gange øvre normalgrænse ii. og/eller levertransaminaser >3 gange øvre normalgrænse iii. og/eller tegn på alvorlig leverinsufficiens (f. nedsat albuminsyntese med et albumin < 32 g/l, hepatisk encefalopati > grad 1a: West Haven Criteria of Altered Mental Status In Hepatic Encephalopathy) b) Nyreinsufficiens (glomerulær filtrationshastighed <30 ml/min f.eks. beregnet ud fra Cockcroft-formlen).