A Riociguat hatása a jobb kamra méretére és működésére PAH-ban és CTEPH-ban (RIVERII)

Bevételi kritériumok:

1. ≥18 éves a felvétel időpontjában.
2. Tünetekkel járó PAH-ban szenvedő férfi és női betegek, akiknél az átlagos pulmonális artériás nyomás (mPAP) >20 Hgmm és a pulmonalis vaszkuláris rezisztencia (PVR) ≥2 faegység (WU), a pulmonalis artériás éknyomás (PAWP) ≤15 Hgmm (I. csoport / Nizzai klinikai A pulmonalis hipertónia osztályozása) vagy a CTEPH (IV. csoport / Nizzai Pulmonális Hypertonia Klinikai Osztályozása) meghatározása szerint a teljes antikoaguláció megkezdése után legalább 3 hónappal mérve, mPAP >20 Hgmm és PVR ≥2 WU, PAWP ≤15 Hgmm; vagy tartós vagy visszatérő PH pulmonalis endarterectomia után (mPAP >20 Hgmm és PVR ≥2 WU, PAWP ≤15 Hgmm, legalább 6 hónappal a műtét után mérve (acc. Simonneau-nak és társainak. 2018).
3. Kezelésben még nem részesült betegek (PAH-specifikus gyógyszeres kezelés tekintetében) és endotelin receptor antagonistával vagy prosztaciklin analóggal előkezelt betegek, akiket a szűrés előtt legfeljebb 2 hónapig előkezeltek (az előzetes kombinációs kezelés szerint).*
4. *Az előkezelt betegeknek az 1. vizit előtt legalább két hétig stabilnak kell lenniük az endotelinreceptor antagonistákkal vagy prosztaciklin kezeléssel. A "stabil" az endotelin receptor antagonisták vagy prosztaciklin analóg típusa és a megfelelő napi dózis nem változik.
5. A beteget akkor is be lehet vonni, ha a perzisztáló foszfodiészteráz 5-ös típusú (PDE-5) gátló kezelést (legfeljebb 2 hónapig a szűrés előtt előkezelve) endotelin receptor antagonistával vagy prosztaciklin analóggal kombinált kezeléssel vagy anélkül kell átállítani. riociguat klinikai javallat alapján, különösen akkor, ha a beteg kockázati profilja a megfelelő kezdeti kezelés ellenére, beleértve a PDE5i-t (a következő paraméterek közül legalább 3ként definiálva: progresszió klinikai jelei, tartós WHO-FC III, 6 MWD 165 között), a közepes kockázati csoportban maradt -440m, csúcs V02 11-15ml/perc/kg (35-65% előrejelzett), NTproBNP 300-1400 ng/l, RA-terület 18-26cm2,RAP 8-14mmHg, CI 2,0-2,4 l/ min) vagy PDE5i intolerancia esetén. Bármilyen döntést a váltásról a klinikusok hozzák meg a rendszeres klinikai ellenőrzés során.
6. Nem specifikus kezelések, amelyek a PH kezelésére is alkalmazhatók, például orális antikoagulánsok, vízhajtók, digitálisz, kalciumcsatorna-blokkolók vagy oxigénpótlás megengedett. A véralvadásgátló kezelést (ha indokolt) azonban a PAH 1-ben szenvedő betegek látogatása előtt legalább 1 hónappal el kell kezdeni.
7. Az RHC-eredmények nem lehetnek régebbiek 6 hónapnál a szűréskor (ezeket alapértéknek tekintik), és azokat a résztvevő központban mérték szabványos körülmények között (lásd a vizsgálatra vonatkozó Swan Ganz katéterezési kézikönyvet). Ha a megfelelő méréseket nem a beteg rendszeres diagnosztikai vizsgálatával összefüggésben végezték el, akkor azokat a vizsgálat részeként kell elvégezni a vizsgálat előtti szakaszban (miután a beteg aláírta a beleegyező nyilatkozatát).
8. A vizsgálatba bevonhatók a fogamzóképes korú nők, mint 50 éves vagy idősebb posztmenopauzás nők, kétoldali petevezeték-lekötésben szenvedő nők, kétoldali petefészek-eltávolításon átesett nők és méheltávolításon átesett nők.
9. Fogamzóképes nők csak akkor vehetők részt a vizsgálatban, ha az alábbiak mindegyike fennáll (az alábbiakban felsoroljuk): a. Negatív szérum terhességi teszt a szűréskor és negatív vizelet terhességi teszt a vizsgálat megkezdésekor (1. látogatás). b. Megállapodás havi vizelet terhességi tesztek elvégzésére a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés abbahagyása után legalább 30 napig. Ezeket a vizsgálatokat a betegnek otthon kell elvégeznie. c. Beleegyezés a fogamzásgátlási séma követésére a szűréstől kezdve a vizsgálati kezelés abbahagyását követő legalább 30 napig.
10. Olyan betegek, akik képesek megérteni és követni az utasításokat, és képesek részt venni a vizsgálatban a teljes időtartam alatt.
11. A betegeknek írásos beleegyezésüket kell adniuk a vizsgálatban való részvételhez, miután megfelelő előzetes tájékoztatást kaptak, és minden vizsgálatspecifikus eljárás előtt.

Kizárási kritériumok:

1. Terhes nők vagy szoptató nők, vagy fogamzóképes nők, akik nem képesek vagy nem akarnak megfelelni a fent meghatározott, tanulmány által előírt fogamzásgátlási módszereknek.
2. PH-specifikus kezelésben részesülő betegek <2 hónappal a szűrés előtt.
3. Betegek, akiknek olyan egészségügyi rendellenessége, állapota vagy kórtörténete van, amely a vizsgáló véleménye szerint rontja a páciens képességét a vizsgálatban való részvételre vagy befejezésére.
4. Olyan alapbetegségben szenvedő betegek, akiknek a várható élettartama 2 év alatti (pl. aktív rákbetegség lokalizált és/vagy metasztázisos daganattömeggel).
5. Olyan betegek, akiknek kórtörténetében súlyos vagy többszörös gyógyszerallergia szerepel
6. A vizsgált gyógyszerrel vagy bármely segédanyaggal szemben túlérzékeny betegek.
7. Azok a betegek, akik nem tudnak érvényes 6MWD tesztet végezni (pl. ortopédiai betegség, perifériás artériák elzáródása, amely befolyásolja a beteg járási képességét).

8. A következő speciális gyógyszerek a PH egyidejű kezelésére vagy olyan gyógyszerek, amelyek farmakodinámiás kölcsönhatást válthatnak ki a vizsgált gyógyszerrel, nem megengedettek:

   1. Parenterális prosztaciklin analógok
   2. Specifikus foszfodiészteráz inhibitorok (pl. szildenafil vagy tadalafil): átállítható riociguátra, de nem adható a vizsgálati gyógyszer mellett
   3. vagy nem specifikus foszfodiészteráz inhibitorok (pl. dipiridamol, teofillin)
   4. NINCS donor (pl. nitrátok)

9. A tüdőbetegségek kizárása

   1. Közepesen súlyos vagy súlyos bronchiális asztma vagy COPD (kilégzési térfogat <60% előrejelzett) vagy súlyos restrikciós tüdőbetegség (teljes tüdőkapacitás < 70% előrejelzett) és/vagy úgy határozták meg, mintha a nagy felbontású számítógépes tomográfia <20% parenchymás tüdőbetegséget mutatna.
   2. A tüdő, a mellkas és a rekeszizom súlyos veleszületett rendellenességei.
   3. Pulmonalis-veno-okkluzív betegség (PVOD) vagy pulmonalis kapilláris haemangiomatosis (PCH) vagy PH és idiopátiás intersticiális tüdőgyulladás (PH-IIP) klinikai vagy radiológiai bizonyítéka

10. Szív- és érrendszeri kizárások:

    1. Nem kontrollált artériás hipertónia (szisztolés vérnyomás >180 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás >110 Hgmm).
    2. Szisztolés vérnyomás <95 Hgmm.
    3. Bal szívelégtelenség 40%-nál kisebb ejekciós frakcióval.
    4. Pulmonalis vénás hypertonia pulmonalis artériás éknyomással >15 Hgmm.
    5. Hipertrófiás obstruktív kardiomiopátia.
    6. Súlyos, bizonyított vagy gyanított koszorúér-betegség a vizsgálók véleménye szerint (2-4-es Kanadai Szív- és érrendszeri Társaság anginás besorolású és/vagy nitrát igénylő és/vagy szívinfarktusban szenvedő betegek az 1. látogatást megelőző utolsó 3 hónapban).
    7. A tünetekkel járó atheroscleroticus betegség klinikai bizonyítékai (pl. perifériás artériás betegség csökkent sétatávolsággal, a kórtörténetben előforduló stroke tartós neurológiai hiányossággal stb.).

11. A szervműködési zavarokkal kapcsolatos kizárások:

    a) Klinikailag jelentős májműködési zavart jeleznek: i. bilirubin > a normál felső határ 2-szerese ii. és/vagy májtranszaminázok >3-szorosa a normál felső határértéknek iii. és/vagy súlyos májelégtelenség jelei (pl. károsodott albuminszintézis albuminnál < 32 g/l, hepatic encephalopathia > 1a fokozat: West Haven Criteria of Altered Mental Status In Hepatic Encephalopathia) b) Veseelégtelenség (glomeruláris filtrációs ráta <30 ml/perc pl. a Cockcroft-képlet alapján számítva).