Effekter av Riociguat på høyre ventrikulær størrelse og funksjon i PAH og CTEPH (RIVERII)

Inklusjonskriterier:

1. ≥18 år på tidspunktet for inkludering.
2. Mannlige og kvinnelige pasienter med symptomatisk PAH med et gjennomsnittlig lungearterietrykk (mPAP) >20 mmHg og pulmonal vaskulær motstand (PVR) ≥2 Wood Units (WU), pulmonalt arterielt kiletrykk (PAWP) ≤15 mmHg (Gruppe I / Nice Clinical) Klassifisering av pulmonal hypertensjon) eller CTEPH (Group IV / Nice Clinical Classification of Pulmonal Hypertension) definert som inoperabel målt minst 3 måneder etter start av full antikoagulasjon og mPAP >20 mmHg og PVR ≥2 WU, PAWP ≤15 mmHg; eller med vedvarende eller tilbakevendende PH etter pulmonal endarterektomi (mPAP >20 mmHg og PVR ≥2 WU, PAWP ≤15 mmHg målt minst 6 måneder etter operasjonen (iht. til Simonneau et al. 2018).
3. Behandlingsnaive pasienter (med hensyn til PAH-spesifikke medisiner) og pasienter som er forhåndsbehandlet med en endotelinreseptorantagonist eller en prostacyklinanalog, forhåndsbehandlet i 2 måneder før screening maksimalt (i henhold til forhåndskombinasjonsbehandling).*
4. *Forhåndsbehandlede pasienter må være stabile på endotelinreseptorantagonister eller prostacyklinbehandling i minst to uker før besøk 1. "Stabil" er definert som ingen endring i typen endotelinreseptorantagonister eller prostacyklinanalog og den respektive daglige dosen.
5. En pasient kan også bli innrullert dersom en vedvarende fosfodiesterase type 5 (PDE-5) hemmerbehandling (forhåndsbehandlet i 2 måneder før screening maksimalt) med eller uten kombinasjonsbehandling med en endotelinreseptorantagonist eller prostacyklinanalog skal byttes til riociguat etter klinisk indikasjon, spesielt når pasientens risikoprofil forble i middels risikogruppe til tross for adekvat initial behandling inkludert PDE5i (definert som minst 3 av følgende parametere: kliniske tegn på progresjon, vedvarende WHO-FC III, 6MWD mellom 165 -440m, topp V02 11-15ml/min/kg (35-65% predikert), NTproBNP 300-1400 ng/l, RA-areal 18-26cm2,RAP 8-14mmHg, CI 2,0-2,4 l/ min) eller ved PDE5i-intoleranse. Enhver beslutning om å bytte vil bli tatt av klinikerne ved et vanlig klinisk oppfølgingsbesøk.
6. Uspesifikke behandlinger som også kan brukes til behandling av PH som orale antikoagulantia, diuretika, digitalis, kalsiumkanalblokkere eller oksygentilskudd er tillatt. Imidlertid må behandling med antikoagulantia (hvis indisert) være startet minst 1 måned før besøk hos pasienter med PAH 1.
7. RHC-resultater må ikke være eldre enn 6 måneder ved screening (vil bli vurdert som baseline-verdier) og må ha blitt målt i det deltakende senteret under standardiserte forhold (se den studiespesifikke Swan Ganz-kateteriseringsmanualen). Hvis de respektive målingene ikke er utført i sammenheng med pasientens vanlige diagnostiske opparbeidelse, må de utføres som en del av studien under forstudiefasen (etter at pasienten har signert det informerte samtykket).
8. Kvinner uten fruktbarhet definert som postmenopausale kvinner i alderen 50 år eller eldre, kvinner med bilateral tubal ligering, kvinner med bilateral ovariektomi og kvinner med hysterektomi kan inkluderes i studien.
9. Kvinner i fertil alder kan bare inkluderes i studien hvis alt av følgende gjelder (listet opp nedenfor): a. Negativ serumgraviditetstest ved Screening og negativ uringraviditetstest ved studiestart (besøk 1). b. Avtale om å foreta månedlige uringraviditetstester under studien og inntil minst 30 dager etter avsluttet studiebehandling. Disse testene bør utføres av pasienten hjemme. c. Enighet om å følge prevensjonsordningen som spesifisert fra Screening til minst 30 dager etter avsluttet studiebehandling.
10. Pasienter som er i stand til å forstå og følge instruksjoner og som er i stand til å delta i studien i hele perioden.
11. Pasienter må ha gitt sitt skriftlige informerte samtykke til å delta i studien etter å ha mottatt tilstrekkelig tidligere informasjon og før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide kvinner, eller ammende kvinner, eller kvinner i fertil alder som ikke er i stand til eller villige til å overholde studiepålagte prevensjonsmetoder spesifisert ovenfor.
2. Pasienter med PH-spesifikk behandling <2 måneder før screening.
3. Pasienter med en medisinsk lidelse, tilstand eller historie som vil svekke pasientens evne til å delta eller fullføre denne studien etter etterforskerens oppfatning.
4. Pasienter med underliggende medisinske lidelser med forventet levealder under 2 år (f. aktiv kreftsykdom med lokalisert og/eller metastasert tumormasse).
5. Pasienter med en historie med alvorlige eller flere medikamentallergier
6. Pasienter med overfølsomhet overfor undersøkelsesstoffet eller noen av hjelpestoffene.
7. Pasienter som ikke kan utføre en gyldig 6MWD-test (f. ortopedisk sykdom, perifer arterieokklusiv sykdom, som påvirker pasientens evne til å gå).

8. Følgende spesifikke medisiner for samtidig behandling av PH eller medisiner som kan ha en farmakodynamisk interaksjon med studiemedisinen er ikke tillatt:

   1. Parenterale prostacyklinanaloger
   2. Spesifikke fosfodiesterasehemmere (f.eks. sildenafil eller tadalafil): kan byttes til riociguat, men ikke gis i tillegg til studiemedisinen
   3. eller uspesifikke fosfodiesterasehemmere (f.eks. dipyridamol, teofyllin)
   4. INGEN givere (f.eks. nitrater)

9. Utelukkelser av lungesykdommer

   1. Moderat til alvorlig bronkial astma eller KOLS (Forsert Expiratory Volume <60 % predikert) eller alvorlig restriktiv lungesykdom (Total Lung Capacity < 70 % predikert) og/eller definert som om høyoppløselig datatomografi viser <20 % parenkymal lungesykdom.
   2. Alvorlige medfødte abnormiteter i lunger, thorax og diafragma.
   3. Klinisk eller radiologisk bevis på pulmonal-veno-okklusiv sykdom (PVOD) eller pulmonal kapillær hemangiomatose (PCH) eller PH og idiopatisk interstitiell pneumoni (PH-IIP)

10. Kardiovaskulære ekskluderinger:

    1. Ukontrollert arteriell hypertensjon (systolisk blodtrykk >180 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >110 mmHg).
    2. Systolisk blodtrykk <95 mmHg.
    3. Venstre hjertesvikt med en ejeksjonsfraksjon mindre enn 40 %.
    4. Pulmonal venøs hypertensjon med pulmonal arterielt kiletrykk >15 mmHg.
    5. Hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati.
    6. Alvorlig påvist eller mistenkt koronararteriesykdom i henhold til etterforskernes mening (pasienter med Canadian Cardiovascular Society Angina Classification klasse 2-4, og/eller som krever nitrater, og/eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 3 månedene før besøk 1).
    7. Kliniske bevis på symptomatisk aterosklerotisk sykdom (f. perifer arteriesykdom med redusert gangavstand, historie med hjerneslag med vedvarende nevrologisk underskudd etc).

11. Utelukkelser relatert til forstyrrelser i organfunksjon:

    a) Klinisk relevant leverdysfunksjon indikert ved: i. bilirubin >2 ganger øvre normalgrense ii. og/eller levertransaminaser >3 ganger øvre normalgrense iii. og/eller tegn på alvorlig leverinsuffisiens (f.eks. nedsatt albuminsyntese med et albumin < 32 g/l, hepatisk encefalopati > grad 1a: West Haven Criteria of Altered Mental Status In Hepatic Encephalopathy) b) Nyreinsuffisiens (glomerulær filtrasjonshastighet <30 ml/min f.eks. beregnet basert på Cockcroft-formelen).