Auswirkungen von Riociguat auf die Größe und Funktion der rechten Herzkammer bei PAH und CTEPH (RIVERII)

Einschlusskriterien:

1. ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Aufnahme.
2. Männliche und weibliche Patienten mit symptomatischer PAH mit einem mittleren pulmonalarteriellen Druck (mPAP) >20 mmHg und pulmonalvaskulärem Widerstand (PVR) ≥2 Wood Units (WU), pulmonalarteriellem Keildruck (PAWP) ≤15 mmHg (Gruppe I / Nice Clinical Klassifikation der pulmonalen Hypertonie) oder CTEPH (Group IV / Nice Clinical Classification of Pulmonary Hypertension) definiert als inoperabel gemessen mindestens 3 Monate nach Beginn der vollständigen Antikoagulation und mPAP > 20 mmHg und PVR ≥ 2 WU, PAWP ≤ 15 mmHg; oder mit persistierender oder rezidivierender PH nach pulmonaler Endarteriektomie (mPAP > 20 mmHg und PVR ≥ 2 WU, PAWP ≤ 15 mmHg gemessen mindestens 6 Monate postoperativ (gem. nach Simonneau et al. 2018).
3. Behandlungsnaive Patienten (in Bezug auf PAH-spezifische Medikamente) und Patienten, die mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten oder einem Prostazyklin-Analogon vorbehandelt wurden, höchstens 2 Monate vor dem Screening vorbehandelt (entsprechend einer Kombinationsvorbehandlung).*
4. *Vorbehandelte Patienten müssen mindestens zwei Wochen vor Visite 1 mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten oder Prostacyclin behandelt werden. „Stabil“ ist definiert als keine Änderung der Art der Endothelin-Rezeptor-Antagonisten oder des Prostacyclin-Analogons und der entsprechenden Tagesdosis.
5. Ein Patient kann auch aufgenommen werden, wenn auf eine anhaltende Behandlung mit Phosphodiesterase-Typ-5 (PDE-5)-Hemmern (maximal 2 Monate vor dem Screening vorbehandelt) mit oder ohne Kombinationsbehandlung mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten oder Prostazyklin-Analogon umgestellt werden soll Riociguat nach klinischer Indikation, insbesondere wenn das Risikoprofil des Patienten trotz adäquater Erstbehandlung einschließlich PDE5i (definiert als mindestens 3 der folgenden Parameter: klinische Anzeichen einer Progression, anhaltender WHO-FC III, 6MGT zwischen 165 -440m, Peak V02 11-15ml/min/kg (35-65% vorhergesagt), NTproBNP 300-1400 ng/l, RA-Bereich 18-26cm2,RAP 8-14mmHg, CI 2,0-2,4 l/ min) oder bei PDE5i-Unverträglichkeit. Jede Entscheidung zum Wechsel wird von den Ärzten bei einem regelmäßigen klinischen Nachsorgebesuch getroffen.
6. Unspezifische Therapien, die auch zur Behandlung der PH eingesetzt werden können, wie orale Antikoagulanzien, Diuretika, Digitalis, Kalziumkanalblocker oder Sauerstoffsupplementierung sind erlaubt. Die Behandlung mit Antikoagulanzien (falls angezeigt) muss jedoch mindestens 1 Monat vor dem Besuch bei Patienten mit PAH 1 begonnen worden sein.
7. RHC-Ergebnisse dürfen zum Zeitpunkt des Screenings nicht älter als 6 Monate sein (werden als Ausgangswerte betrachtet) und müssen im teilnehmenden Zentrum unter standardisierten Bedingungen gemessen worden sein (siehe studienspezifisches Swan-Ganz-Katheterisierungshandbuch). Wenn die entsprechenden Messungen nicht im Rahmen der regulären Diagnostik des Patienten durchgeführt wurden, müssen sie im Rahmen der Studie in der Vorstudienphase (nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung des Patienten) durchgeführt werden.
8. Frauen ohne gebärfähiges Potenzial, definiert als postmenopausale Frauen im Alter von 50 Jahren oder älter, Frauen mit bilateraler Tubenligatur, Frauen mit bilateraler Ovarektomie und Frauen mit Hysterektomie, können in die Studie aufgenommen werden.
9. Frauen im gebärfähigen Alter können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Punkte zutreffen (unten aufgeführt): a. Negativer Schwangerschaftstest im Serum beim Screening und negativer Schwangerschaftstest im Urin zu Studienbeginn (Besuch 1). B. Zustimmung zur Durchführung monatlicher Schwangerschaftstests im Urin während der Studie und bis mindestens 30 Tage nach Absetzen der Studienbehandlung. Diese Tests sollten vom Patienten zu Hause durchgeführt werden. C. Zustimmung zur Einhaltung des Verhütungsschemas wie vom Screening bis mindestens 30 Tage nach Absetzen der Studienbehandlung angegeben.
10. Patienten, die Anweisungen verstehen und befolgen können und die während des gesamten Zeitraums an der Studie teilnehmen können.
11. Die Patienten müssen nach vorheriger angemessener Information und vor allen studienspezifischen Verfahren ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie gegeben haben.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere Frauen oder stillende Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht in der Lage oder willens sind, die oben beschriebenen, in der Studie vorgeschriebenen Verhütungsmethoden einzuhalten.
2. Patienten mit PH-spezifischer Behandlung <2 Monate vor dem Screening.
3. Patienten mit einer medizinischen Störung, einem Zustand oder einer Vorgeschichte, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, an dieser Studie teilzunehmen oder diese abzuschließen.
4. Patienten mit Grunderkrankungen mit einer erwarteten Lebenserwartung von weniger als 2 Jahren (z. aktive Krebserkrankung mit lokalisierter und/oder metastasierter Tumormasse).
5. Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer oder mehrfacher Arzneimittelallergien
6. Patienten mit Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder einen der Hilfsstoffe.
7. Patienten, die keinen gültigen 6-MGT-Test durchführen können (z. orthopädische Erkrankung, periphere arterielle Verschlusskrankheit, die die Gehfähigkeit des Patienten beeinträchtigt).

8. Die folgenden spezifischen Medikamente zur gleichzeitigen Behandlung von PH oder Medikamente, die eine pharmakodynamische Wechselwirkung mit dem Studienmedikament ausüben können, sind nicht erlaubt:

   1. Parenterale Prostacyclin-Analoga
   2. Spezifische Phosphodiesterase-Hemmer (z. Sildenafil oder Tadalafil): kann auf Riociguat umgestellt, aber nicht zusätzlich zum Studienmedikament verabreicht werden
   3. oder unspezifische Phosphodiesterase-Inhibitoren (z. Dipyridamol, Theophyllin)
   4. NO-Donatoren (z. B. Nitrate)

9. Ausschluss von Lungenerkrankungen

   1. Mittelschweres bis schweres Bronchialasthma oder COPD (Forced Expiratory Volume < 60 % des Sollwerts) oder schwere restriktive Lungenerkrankung (Total Lung Capacity < 70 % des Sollwerts) und/oder definiert als ob eine hochauflösende Computertomographie eine parenchymale Lungenerkrankung von < 20 % zeigt.
   2. Schwere angeborene Anomalien der Lunge, des Brustkorbs und des Zwerchfells.
   3. Klinischer oder radiologischer Nachweis einer pulmonalen venösen Verschlusskrankheit (PVOD) oder pulmonalen kapillaren Hämangiomatose (PCH) oder PH und idiopathischer interstitieller Pneumonie (PH-IIP)

10. Kardiovaskuläre Ausschlüsse:

    1. Unkontrollierte arterielle Hypertonie (systolischer Blutdruck >180 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >110 mmHg).
    2. Systolischer Blutdruck < 95 mmHg.
    3. Linksherzinsuffizienz mit einer Ejektionsfraktion von weniger als 40 %.
    4. Pulmonalvenöse Hypertonie mit pulmonalarteriellem Keildruck >15 mmHg.
    5. Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie.
    6. Schwere nachgewiesene oder vermutete koronare Herzkrankheit gemäß der Meinung des Prüfarztes (Patienten mit Angina-Klassifikationsklasse 2-4 der Canadian Cardiovascular Society und/oder mit Nitratbedarf und/oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate vor Besuch 1).
    7. Klinischer Nachweis einer symptomatischen atherosklerotischen Erkrankung (z. periphere Arterienerkrankung mit reduzierter Gehstrecke, Schlaganfall in der Anamnese mit anhaltendem neurologischem Defizit usw.).

11. Ausschlüsse im Zusammenhang mit Störungen der Organfunktion:

    a) Klinisch relevante Leberfunktionsstörung, angezeigt durch: i. Bilirubin > 2-fache Obergrenze normal ii. und/oder hepatische Transaminasen > 3-fache Obergrenze des Normalwerts iii. und/oder Anzeichen einer schweren Leberinsuffizienz (z. gestörte Albuminsynthese mit einem Albumin < 32 g/l, hepatische Enzephalopathie > Grad 1a: West Haven Criteria of Altered Mental Status In Hepatic Encephalopathy) b) Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min z.B. nach der Cockcroft-Formel berechnet).