Efeitos do riociguat no tamanho e função do VE direito na HAP e HPTEC (RIVERII)

Critério de inclusão:

1. ≥18 anos de idade no momento da inclusão.
2. Pacientes masculinos e femininos com HAP sintomática com pressão arterial pulmonar média (PAPm) >20 mmHg e resistência vascular pulmonar (RVP) ≥2 Wood Units (WU), pressão arterial pulmonar oblonga (PAWP) ≤15 mmHg (Grupo I / Nice Clinical Classificação de Hipertensão Pulmonar) ou HPTEC (Grupo IV / Classificação Clínica de Hipertensão Pulmonar de Nice) definida como inoperável medida pelo menos 3 meses após o início da anticoagulação total e mPAP >20 mmHg e RVP ≥2 WU, PAWP ≤15 mmHg; ou com HP persistente ou recorrente após endarterectomia pulmonar (mPAP >20 mmHg e PVR ≥2 WU, PAWP ≤15 mmHg medido pelo menos 6 meses após a cirurgia (acc. para Simonneau et al. 2018).
3. Pacientes virgens de tratamento (com relação à medicação específica para HAP) e pacientes pré-tratados com um antagonista do receptor de endotelina ou um análogo da prostaciclina, pré-tratados por no máximo 2 meses antes da triagem (de acordo com o tratamento combinado inicial).*
4. *Pacientes pré-tratados precisam estar estáveis ​​com antagonistas dos receptores de endotelina ou tratamento com prostaciclina por pelo menos duas semanas antes da Visita 1. "Estável" é definido como nenhuma alteração no tipo de antagonista dos receptores de endotelina ou análogo de prostaciclina e a respectiva dose diária.
5. Um paciente também pode ser inscrito, se um tratamento persistente com inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5) (pré-tratado por 2 meses antes da triagem, no máximo) com ou sem tratamento combinado com um antagonista do receptor de endotelina ou análogo de prostaciclina deve ser mudado para riociguat por indicação clínica, particularmente quando o perfil de risco do paciente permaneceu no grupo de risco intermediário, apesar do tratamento inicial adequado, incluindo PDE5i (definido como pelo menos 3 dos seguintes parâmetros: sinais clínicos de progressão, persistente WHO-FC III, 6MWD entre 165 -440m, pico de V02 11-15ml/min/kg (35-65% previsto), NTproBNP 300-1400 ng/l, área RA 18-26cm2,RAP 8-14mmHg, CI 2,0-2,4 l/ min) ou em caso de intolerância a PDE5i. Qualquer decisão de troca será tomada pelos médicos em uma visita de acompanhamento clínico regular.
6. São permitidos tratamentos inespecíficos que também podem ser utilizados para o tratamento da HP, como anticoagulantes orais, diuréticos, digitálicos, bloqueadores dos canais de cálcio ou suplementação de oxigênio. No entanto, o tratamento com anticoagulantes (se indicado) deve ter sido iniciado pelo menos 1 mês antes da consulta em pacientes com HAP 1.
7. Os resultados do RHC não devem ter mais de 6 meses na triagem (serão considerados como valores basais) e devem ter sido medidos no centro participante sob condições padronizadas (consulte o manual de cateterismo Swan Ganz específico do estudo). Se as respectivas medições não tiverem sido realizadas no contexto da investigação diagnóstica regular do paciente, elas devem ser realizadas como parte do estudo durante a fase pré-estudo (após o paciente assinar o consentimento informado).
8. Mulheres sem potencial para engravidar definidas como mulheres na pós-menopausa com 50 anos ou mais, mulheres com laqueadura bilateral, mulheres com ovariectomia bilateral e mulheres com histerectomia podem ser incluídas no estudo.
9. Mulheres com potencial para engravidar só podem ser incluídas no estudo se todas as condições a seguir se aplicarem (listadas abaixo): a. Teste de gravidez de soro negativo na triagem e teste de gravidez de urina negativo no início do estudo (visita 1). b. Concordância em realizar testes mensais de gravidez na urina durante o estudo e até pelo menos 30 dias após a descontinuação do tratamento do estudo. Esses testes devem ser realizados pelo paciente em casa. c. Concordância em seguir o esquema de contracepção conforme especificado na Triagem até pelo menos 30 dias após a descontinuação do tratamento em estudo.
10. Pacientes que são capazes de entender e seguir as instruções e que podem participar do estudo durante todo o período.
11. Os pacientes devem ter dado seu consentimento informado por escrito para participar do estudo após terem recebido informações prévias adequadas e antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas, mulheres que amamentam ou mulheres com potencial para engravidar que não são capazes ou não desejam cumprir os métodos contraceptivos exigidos pelo estudo especificados acima.
2. Pacientes com tratamento específico para HP <2 meses antes da triagem.
3. Pacientes com um distúrbio médico, condição ou histórico de tal que prejudicaria a capacidade do paciente de participar ou concluir este estudo na opinião do investigador.
4. Pacientes com distúrbios médicos subjacentes com expectativa de vida inferior a 2 anos (por exemplo, doença oncológica ativa com massa tumoral localizada e/ou metastática).
5. Pacientes com histórico de alergias graves ou múltiplas a medicamentos
6. Pacientes com hipersensibilidade ao medicamento experimental ou a qualquer um dos excipientes.
7. Pacientes incapazes de realizar um teste válido de 6MWD (por exemplo, doença ortopédica, doença oclusiva da artéria periférica, que afeta a capacidade de deambulação do paciente).

8. Os seguintes medicamentos específicos para tratamento concomitante de HP ou medicamentos que possam exercer uma interação farmacodinâmica com o medicamento do estudo não são permitidos:

   1. Análogos de prostaciclina parenteral
   2. Inibidores específicos da fosfodiesterase (por exemplo, sildenafil ou tadalafil): pode ser trocado por riociguat, mas não pode ser administrado em adição ao medicamento do estudo
   3. ou inibidores de fosfodiesterase inespecíficos (por exemplo, dipiridamol, teofilina)
   4. Doadores de NO (por exemplo, nitratos)

9. Exclusões de doenças pulmonares

   1. Asma brônquica moderada a grave ou DPOC (Volume Expiratório Forçado <60% previsto) ou doença pulmonar restritiva grave (Capacidade Pulmonar Total <70% previsto) e/ou definida como se a tomografia computadorizada de alta resolução mostrar <20% de doença pulmonar parenquimatosa.
   2. Anomalias congênitas graves dos pulmões, tórax e diafragma.
   3. Evidência clínica ou radiológica de Doença Pulmonar-Veno-Oclusiva (PVOD) ou Hemangiomatose Capilar Pulmonar (PCH) ou HP e pneumonia intersticial idiopática (PH-IIP)

10. Exclusões cardiovasculares:

    1. Hipertensão arterial não controlada (pressão arterial sistólica >180 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >110 mmHg).
    2. Pressão arterial sistólica <95 mmHg.
    3. Insuficiência cardíaca esquerda com fração de ejeção inferior a 40%.
    4. Hipertensão venosa pulmonar com pressão arterial pulmonar > 15 mmHg.
    5. Cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.
    6. Doença arterial coronariana grave comprovada ou suspeita de acordo com a opinião dos investigadores (pacientes com classe 2-4 da Classificação de Angina da Sociedade Cardiovascular Canadense e/ou que requerem nitratos e/ou infarto do miocárdio nos últimos 3 meses antes da Visita 1).
    7. Evidência clínica de doença aterosclerótica sintomática (p. doença arterial periférica com redução da distância percorrida, história de acidente vascular cerebral com déficit neurológico persistente, etc.).

11. Exclusões relacionadas a distúrbios na função de órgãos:

    a) Disfunção hepática clinicamente relevante indicada por: i. bilirrubina >2 vezes o limite superior normal ii. e/ou transaminases hepáticas >3 vezes o limite superior normal iii. e/ou sinais de insuficiência hepática grave (p. síntese de albumina prejudicada com albumina < 32 g/l, encefalopatia hepática > grau 1a: Critérios de West Haven para Alteração do Estado Mental na Encefalopatia Hepática) b) Insuficiência renal (taxa de filtração glomerular <30 ml/min, por ex. calculado com base na fórmula de Cockcroft).