Влияние риоцигуата на размер и функцию правого желудочка при ЛАГ и ХТЭЛГ (RIVERII)

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет на момент включения.
2. Пациенты мужского и женского пола с симптоматической ЛАГ со средним давлением в легочной артерии (сЛАД) >20 мм рт.ст. и сопротивлением легочных сосудов (ЛСС) ≥2 единиц Вуда (WU), давлением заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) ≤15 мм рт.ст. (Группа I / Nice Clinical классификация легочной гипертензии) или ХТЭЛГ (группа IV / Ниццкая клиническая классификация легочной гипертензии), определяемая как неоперабельная, измеренная не менее чем через 3 месяца после начала полной антикоагулянтной терапии, и mPAP >20 мм рт.ст. и PVR ≥2 WU, PAWP ≤15 мм рт.ст.; или с персистирующей или рецидивирующей ЛГ после легочной эндартерэктомии (сЛАД>20 мм рт. Симонно и др. 2018).
3. Пациенты, ранее не получавшие лечения (в отношении ЛАГ-специфических препаратов), и пациенты, предварительно получавшие антагонист эндотелиновых рецепторов или аналог простациклина, предварительно получавшие лечение в течение не более 2 месяцев до скрининга (в соответствии с предварительным комбинированным лечением).*
4. * Предварительно пролеченные пациенты должны быть стабильны при лечении антагонистами рецепторов эндотелина или простациклином в течение как минимум двух недель до визита 1. «Стабильный» определяется как отсутствие изменений в типе антагонистов рецепторов эндотелина или аналога простациклина и соответствующей суточной дозы.
5. Пациент также может быть зачислен, если персистирующее лечение ингибитором фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5) (предварительное лечение в течение не более 2 месяцев до скрининга) с комбинированным лечением антагонистом эндотелиновых рецепторов или аналогом простациклина или без него должно быть переведено на риоцигуат по клиническим показаниям, особенно когда профиль риска пациента оставался в группе промежуточного риска, несмотря на адекватное начальное лечение, включая ФДЭ5и (определяемое как минимум 3 из следующих параметров: клинические признаки прогрессирования, стойкий ВОЗ-ФК III, 6МХД между 165 -440м, пик V02 11-15мл/мин/кг (35-65% от прогноза), NTproBNP 300-1400 нг/л, RA-площадь 18-26см2, RAP 8-14 мм рт.ст., ДИ 2,0-2,4 л/л мин) или в случае непереносимости ФДЭ5и. Любое решение о переходе будет приниматься клиницистами во время регулярных контрольных визитов.
6. Разрешены неспецифические методы лечения, которые также могут использоваться для лечения ЛГ, такие как пероральные антикоагулянты, диуретики, препараты наперстянки, блокаторы кальциевых каналов или оксигенотерапия. Однако лечение антикоагулянтами (по показаниям) должно быть начато не менее чем за 1 месяц до визита у пациентов с ЛАГ 1.
7. Результаты RHC не должны быть старше 6 месяцев на момент скрининга (будут считаться исходными значениями) и должны быть измерены в участвующем центре в стандартных условиях (см. руководство по катетеризации Swan Ganz для конкретного исследования). Если соответствующие измерения не проводились в связи с регулярным диагностическим обследованием пациента, они должны быть выполнены в рамках исследования на этапе до исследования (после того, как пациент подписал информированное согласие).
8. В исследование могут быть включены женщины без детородного потенциала, определяемые как женщины в постменопаузе в возрасте 50 лет и старше, женщины с двусторонней перевязкой маточных труб, женщины с двусторонней овариэктомией и женщины с гистерэктомией.
9. Женщины детородного возраста могут быть включены в исследование только при соблюдении всех следующих условий (перечисленных ниже): a. Отрицательный тест на беременность в сыворотке при скрининге и отрицательный тест на беременность в моче в начале исследования (посещение 1). б. Согласие проводить ежемесячные анализы мочи на беременность во время исследования и в течение как минимум 30 дней после прекращения исследуемого лечения. Эти тесты должны быть выполнены пациентом дома. в. Согласие следовать схеме контрацепции, как указано в скрининге, по крайней мере, в течение 30 дней после прекращения исследуемого лечения.
10. Пациенты, способные понимать и выполнять инструкции и способные участвовать в исследовании в течение всего периода.
11. Пациенты должны дать свое письменное информированное согласие на участие в исследовании после получения адекватной предыдущей информации и до любых процедур, связанных с исследованием.

Критерий исключения:

1. Беременные женщины, кормящие грудью женщины или женщины детородного возраста, которые не могут или не хотят соблюдать предписанные исследованием методы контрацепции, указанные выше.
2. Пациенты со специфическим лечением ЛГ менее чем за 2 месяца до скрининга.
3. Пациенты с медицинским расстройством, состоянием или анамнезом, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на способность пациента участвовать или завершить это исследование.
4. Пациенты с сопутствующими заболеваниями с ожидаемой продолжительностью жизни менее 2 лет (например, активное раковое заболевание с локализованной и/или метастазирующей опухолевой массой).
5. Пациенты с тяжелой или множественной лекарственной аллергией в анамнезе
6. Пациенты с повышенной чувствительностью к исследуемому лекарственному средству или любому из вспомогательных веществ.
7. Пациенты, которые не могут выполнить действительный тест 6MWD (например, ортопедическое заболевание, окклюзионное заболевание периферических артерий, влияющее на способность пациента ходить).

8. Следующие специфические препараты для сопутствующего лечения ЛГ или препараты, которые могут оказывать фармакодинамическое взаимодействие с исследуемым препаратом, не допускаются:

   1. Парентеральные аналоги простациклина
   2. Специфические ингибиторы фосфодиэстеразы (например, силденафил или тадалафил): можно заменить на риоцигуат, но не вводить в дополнение к исследуемому препарату
   3. или неспецифические ингибиторы фосфодиэстеразы (например, дипиридамол, теофиллин)
   4. Доноры NO (например, нитраты)

9. Исключения легочных заболеваний

   1. Бронхиальная астма или ХОБЛ от умеренной до тяжелой степени (объем форсированного выдоха <60% от должного) или тяжелое рестриктивное заболевание легких (общая емкость легких <70% от должного) и/или определяется, как если компьютерная томография с высоким разрешением показывает <20% паренхиматозного заболевания легких.
   2. Тяжелые врожденные аномалии легких, грудной клетки и диафрагмы.
   3. Клинические или рентгенологические признаки легочной венозной окклюзионной болезни (PVOD) или легочного капиллярного гемангиоматоза (PCH) или PH и идиопатической интерстициальной пневмонии (PH-IIP)

10. Сердечно-сосудистые исключения:

    1. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД >180 мм рт.ст. и/или диастолическое АД >110 мм рт.ст.).
    2. Систолическое артериальное давление <95 мм рт.ст.
    3. Левожелудочковая недостаточность с фракцией выброса менее 40%.
    4. Легочная венозная гипертензия с давлением заклинивания в легочной артерии >15 мм рт.ст.
    5. Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
    6. Тяжелая подтвержденная или подозреваемая ишемическая болезнь сердца по мнению исследователей (пациенты со стенокардией класса 2-4 по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний, и/или нуждающиеся в нитратах, и/или инфаркт миокарда в течение последних 3 месяцев до визита 1).
    7. Клинические признаки симптоматического атеросклеротического заболевания (например, заболевание периферических артерий с уменьшением дистанции ходьбы, инсульт в анамнезе со стойким неврологическим дефицитом и т. д.).

11. Исключения, связанные с нарушением функции органов:

    а) Клинически значимая дисфункция печени, на которую указывают: i. билирубин более чем в 2 раза превышает верхний предел нормы ii. и/или печеночные трансаминазы более чем в 3 раза превышают верхний предел нормы iii. и/или признаки тяжелой печеночной недостаточности (например, нарушение синтеза альбумина с содержанием альбумина < 32 г/л, печеночная энцефалопатия > 1 степени (а: Вест-Хейвенские критерии измененного психического статуса при печеночной энцефалопатии) б) почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин, например, рассчитывается по формуле Кокрофта).