Effekter av Riociguat på HÖGER ventrikulär storlek och funktion i PAH och CTEPH (RIVERII)

Inklusionskriterier:

1. ≥18 år vid tidpunkten för inkluderingen.
2. Manliga och kvinnliga patienter med symtomatisk PAH med ett medeltryck i lungartären (mPAP) >20 mmHg och pulmonellt vaskulärt motstånd (PVR) ≥2 träenheter (WU), pulmonellt arteriellt kiltryck (PAWP) ≤15 mmHg (Grupp I / Nice Clinical Klassificering av pulmonell hypertension) eller CTEPH (Group IV / Nice Clinical Classification of Pulmonary Hypertension) definierad som inoperabel mätt minst 3 månader efter start av full antikoagulering och mPAP >20 mmHg och PVR ≥2 WU, PAWP ≤15 mmHg; eller med ihållande eller återkommande PH efter pulmonell endarterektomi (mPAP >20 mmHg och PVR ≥2 WU, PAWP ≤15 mmHg uppmätt minst 6 månader efter operationen (enl. till Simonneau et al. 2018).
3. Behandlingsnaiva patienter (med avseende på PAH-specifik medicin) och patienter som förbehandlats med en endotelinreceptorantagonist eller en prostacyklinanalog, förbehandlade i högst 2 månader före screening (enligt kombinationsbehandling i förväg).*
4. *Förbehandlade patienter måste vara stabila på endotelinreceptorantagonister eller prostacyklinbehandling i minst två veckor före besök 1. "Stabil" definieras som ingen förändring av typen av endotelinreceptorantagonister eller prostacyklinanalog och respektive daglig dos.
5. En patient kan också inskrivas om en behandling med bestående fosfodiesteras typ 5 (PDE-5) hämmare (förbehandlad i högst 2 månader före screening) med eller utan kombinationsbehandling med en endotelinreceptorantagonist eller prostacyklinanalog ska bytas till riociguat av klinisk indikation, särskilt när patientens riskprofil förblev i mellanriskgruppen trots adekvat initial behandling inklusive PDE5i (definierad som minst 3 av följande parametrar: kliniska tecken på progression, ihållande WHO-FC III, 6MWD mellan 165 -440m, topp V02 11-15ml/min/kg (35-65% förutspått), NTproBNP 300-1400 ng/l, RA-area 18-26cm2,RAP 8-14mmHg, CI 2,0-2,4 l/ min) eller vid PDE5i-intolerans. Eventuella beslut om att byta kommer att fattas av klinikerna vid ett regelbundet kliniskt uppföljningsbesök.
6. Ospecifika behandlingar som även kan användas för behandling av PH såsom orala antikoagulantia, diuretika, digitalis, kalciumkanalblockerare eller syretillskott är tillåtna. Behandling med antikoagulantia (om indicerat) måste dock ha påbörjats minst 1 månad före besök hos patienter med PAH 1.
7. RHC-resultat får inte vara äldre än 6 månader vid screening (kommer att betraktas som baslinjevärden) och måste ha mätts i det deltagande centret under standardiserade förhållanden (se den studiespecifika Swan Ganz-kateteriseringsmanualen). Om respektive mätning inte har utförts i samband med patientens vanliga diagnostiska upparbetning, måste de utföras som en del av studien under förstudiefasen (efter att patienten undertecknat det informerade samtycket).
8. Kvinnor utan fertil ålder definieras som postmenopausala kvinnor i åldern 50 år eller äldre, kvinnor med bilateral tubal ligering, kvinnor med bilateral ovariektomi och kvinnor med hysterektomi kan inkluderas i studien.
9. Kvinnor i fertil ålder kan endast inkluderas i studien om allt av följande gäller (listat nedan): a. Negativt serumgraviditetstest vid Screening och ett negativt uringraviditetstest vid studiestart (besök 1). b. Överenskommelse om att utföra månatliga uringraviditetstest under studien och upp till minst 30 dagar efter avslutad studiebehandling. Dessa tester bör utföras av patienten hemma. c. Överenskommelse om att följa preventivmetoden som specificerats från Screening till minst 30 dagar efter avslutad studiebehandling.
10. Patienter som kan förstå och följa instruktioner och som kan delta i studien under hela perioden.
11. Patienter måste ha gett sitt skriftliga informerade samtycke för att delta i studien efter att ha fått adekvat tidigare information och före eventuella studiespecifika procedurer.

Exklusions kriterier:

1. Gravida kvinnor, eller ammande kvinnor, eller kvinnor i fertil ålder som inte kan eller vill följa studiebeordrade preventivmetoder som specificeras ovan.
2. Patienter med PH-specifik behandling <2 månader före screening.
3. Patienter med en medicinsk störning, ett tillstånd eller en sådan historia som skulle försämra patientens förmåga att delta eller slutföra denna studie enligt utredarens åsikt.
4. Patienter med underliggande medicinska störningar med en förväntad livslängd under 2 år (t. aktiv cancersjukdom med lokaliserad och/eller metastaserad tumörmassa).
5. Patienter med en historia av allvarliga eller flera läkemedelsallergier
6. Patienter med överkänslighet mot prövningsläkemedlet eller något av hjälpämnena.
7. Patienter som inte kan utföra ett giltigt 6MWD-test (t.ex. ortopedisk sjukdom, perifer artär ocklusiv sjukdom, som påverkar patientens förmåga att gå).

8. Följande specifika mediciner för samtidig behandling av PH eller mediciner som kan utöva en farmakodynamisk interaktion med studieläkemedlet är inte tillåtna:

   1. Parenterala prostacyklinanaloger
   2. Specifika fosfodiesterashämmare (t.ex. sildenafil eller tadalafil): kan bytas till riociguat men inte ges utöver studieläkemedlet
   3. eller ospecifika fosfodiesterashämmare (t.ex. dipyridamol, teofyllin)
   4. INGA givare (t.ex. nitrater)

9. Uteslutningar av lungsjukdomar

   1. Måttlig till svår bronkialastma eller KOL (Forced Expiratory Volume <60 % förväntad) eller svår restriktiv lungsjukdom (Total Lung Capacity < 70 % förutspådd) och/eller definierad som om högupplöst datortomografi visar <20 % parenkymal lungsjukdom.
   2. Allvarliga medfödda avvikelser i lungorna, bröstkorgen och diafragman.
   3. Kliniska eller radiologiska bevis på pulmonell-veno-ocklusiv sjukdom (PVOD) eller pulmonell kapillär hemangiomatos (PCH) eller PH och idiopatisk interstitiell pneumoni (PH-IIP)

10. Kardiovaskulära uteslutningar:

    1. Okontrollerad arteriell hypertoni (systoliskt blodtryck >180 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >110 mmHg).
    2. Systoliskt blodtryck <95 mmHg.
    3. Vänster hjärtsvikt med en ejektionsfraktion mindre än 40 %.
    4. Pulmonell venös hypertoni med pulmonellt arteriellt kiltryck >15 mmHg.
    5. Hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati.
    6. Allvarlig bevisad eller misstänkt kranskärlssjukdom enligt utredarnas åsikt (patienter med Canadian Cardiovascular Society Angina Classification klass 2-4 och/eller som kräver nitrater och/eller hjärtinfarkt under de senaste 3 månaderna före besök 1).
    7. Kliniska bevis på symtomatisk aterosklerotisk sjukdom (t. perifer artärsjukdom med minskat gångavstånd, historia av stroke med ihållande neurologisk underskott etc).

11. Uteslutningar relaterade till störningar i organfunktion:

    a) Kliniskt relevant leverdysfunktion indikerad av: i. bilirubin >2 gånger övre normalgräns ii. och/eller levertransaminaser >3 gånger övre normalgräns iii. och/eller tecken på allvarlig leverinsufficiens (t.ex. nedsatt albuminsyntes med ett albumin < 32 g/l, leverencefalopati > grad 1a: West Haven Criteria of Altered Mental Status In Hepatic Encephalopathy) b) Njurinsufficiens (glomerulär filtrationshastighet <30 ml/min t.ex. beräknas baserat på Cockcrofts formel).