Étude pour évaluer l'innocuité et la pharmacocinétique de TPOXX® lorsqu'il est administré par voie orale pendant 28 jours

Critère d'intégration:

Chaque sujet doit répondre à tous les critères suivants pour être inscrit dans cette étude :

1. Le sujet est un homme ou une femme en bonne santé âgé de 18 à 42 ans inclus au moment du consentement éclairé.
2. Le sujet a une fréquence cardiaque au repos> 40 battements par minute (bpm) ou
3. Le sujet a un test négatif pour les anticorps anti-VIH, l'antigène de surface de l'hépatite B et les anticorps contre le virus de l'hépatite C.
4. Le sujet a des globules blancs ≥2500/mm3 et
5. Le sujet a une hémoglobine dans les limites normales.
6. Le sujet a des plaquettes ≥ limites normales inférieures.
7. Le sujet a une fonction rénale adéquate définie comme une clairance de la créatinine calculée> 60 ml / min, estimée par l'équation de Cockcroft-Gault.
8. Créatinine chez les hommes ≤ 1,7 mg/dL et chez les femmes ≤ 1,4 mg/dL (1,3 fois la plage de référence supérieure du laboratoire).

9. Le sujet a une fonction hépatique adéquate en l'absence d'autres preuves d'une maladie hépatique significative définie comme :

   1. Bilirubine totale
   2. Alanine aminotransférase
   3. Aspartate aminotransférase
   4. Phosphatase alcaline
10. Le sujet masculin a un intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF)

11. Les femmes en âge de procréer ont un test de grossesse à la gonadotrophine chorionique humaine B négatif (sérum) lors de la visite de dépistage et un test de grossesse urinaire négatif le jour 1 avant la réception du médicament à l'étude, et répondent à l'un des critères suivants :

    1. Le sujet ou son partenaire a subi une stérilisation chirurgicale.
    2. Le sujet est ménopausée, défini comme 12 mois consécutifs sans menstruation sans cause médicale alternative et a un taux plasmatique documenté d'hormone folliculo-stimulante > 40 mUI/mL.
    3. Le sujet s'engage à être abstinent (hétérosexuellement inactif) pendant la durée de l'étude.
    4. Le sujet accepte d'utiliser systématiquement l'une des méthodes de contraception suivantes depuis le début du dépistage (qu'il utilisait systématiquement pendant au moins 30 jours avant la première dose du médicament à l'étude) jusqu'à 30 jours après la deuxième injection de JYNNEOS :

    je. Préservatifs, masculins ou féminins, avec un spermicide REMARQUE : Pour les sujets masculins, les préservatifs doivent être utilisés pendant 90 jours après la deuxième injection de JYNNEOS. Les préservatifs masculins et féminins ne doivent pas être utilisés ensemble, car cela peut réduire leur efficacité.

    ii. Diaphragme ou cape cervicale avec spermicide iii. Dispositif intra-utérin avec spermicide iv. Contraceptifs oraux ou autres méthodes hormonales REMARQUE : Une autre méthode de contraception non hormonale doit être utilisée conjointement avec les contraceptifs oraux.

    v. Partenaire sexuel masculin ayant subi une vasectomie au moins 3 mois avant le dépistage.

12. Les sujets masculins doivent accepter de ne pas donner de sperme à partir de la première injection de JYNNEOS jusqu'à 90 jours après la deuxième injection de JYNNEOS.
13. Le sujet s'engage à ne pas donner de sang ou de composants sanguins pendant 4 semaines après la fin de l'étude.
14. Le sujet s'engage à ne pas consommer de produits contenant de la caféine ou de la xanthine pendant toutes les visites d'étude ; les sodas, le café et le thé désignés comme sans caféine ou sans caféine peuvent être consommés les jours d'étude ; la caféine peut être consommée à la maison et entre les visites d'étude.
15. Le sujet s'engage à se conformer aux exigences alimentaires de l'étude.
16. Le sujet s'engage à se conformer à toutes les exigences du protocole.
17. Le sujet est considéré par l'investigateur comme étant en bonne santé générale, tel que déterminé par les antécédents médicaux, les résultats des tests de laboratoire clinique, les mesures des signes vitaux, les résultats de l'ECG à 12 dérivations et les résultats de l'examen physique lors du dépistage.
18. Le sujet a lu, signé et daté le consentement éclairé, après avoir été informé des risques et des avantages de l'essai dans une langue comprise par le sujet et avant l'exécution de toute procédure spécifique à l'essai.

Critère d'exclusion:

Les sujets répondant à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude :

1. Le sujet est une femme enceinte ou qui allaite ou qui prévoit de devenir enceinte dans les 3 mois suivant la deuxième injection de JYNNEOS.
2. - Le sujet a des antécédents ou une exposition suspectée à la variole, au monkeypox ou à la maladie du cowpox, ou a déjà été vacciné avec un vaccin à base de poxvirus.
3. - Le sujet a reçu des vaccins dans les 28 jours précédant le jour 1 ou prévoit de recevoir un vaccin à tout moment pendant la période de traitement ou dans les 28 jours après le jour 29.
4. Le sujet pèse 120 kg ou plus.
5. Le sujet a reçu ou prévoit de recevoir des immunoglobulines et/ou des produits sanguins pendant une période commençant 3 mois avant l'administration du vaccin et se terminant à la fin de l'essai.
6. Le sujet a utilisé un médicament ou un vaccin expérimental ou non enregistré autre que les vaccins d'essai dans les 28 jours précédant la première dose du vaccin d'essai ou l'administration prévue d'un tel médicament/vaccin pendant la période d'essai, y compris le vaccin COVID-19 avant l'approbation de commercialisation par la FDA.
7. - Le sujet a des antécédents connus ou suspectés de vaccination contre la variole définis comme une cicatrice de vaccination visible ou une documentation de vaccination contre la variole ou comme rapporté par le sujet.
8. - Le sujet a déjà eu une réaction anaphylactique, une réponse systémique sévère ou une hypersensibilité grave à une immunisation antérieure.

9. Le sujet a des antécédents de toute condition cliniquement significative, y compris les suivantes :

   • Asthme traité avec des stéroïdes systémiques oraux au cours des 6 derniers mois
   • Diabète sucré (type 1 ou 2), à l'exception du diabète gestationnel
   • Hypertension mal contrôlée (lectures répétées > 140 mm Hg systolique et/ou > 90 mm Hg diastolique)
   • Épisodes graves d'œdème de Quincke au cours des 3 années précédentes ou nécessitant des médicaments au cours des 2 années précédentes
   • Traumatisme crânien entraînant un diagnostic de lésion cérébrale traumatique autre qu'une commotion cérébrale
   • Épisodes fréquents de maux de tête
   • Maladie auto-immune active. Les personnes atteintes de vitiligo ou de maladie thyroïdienne prenant un remplacement hormonal thyroïdien ne sont pas exclues
   • Antécédents ou immunodéficience active ou immunosuppression causée par des maladies acquises ou congénitales ou causée par des traitements en cours tels que des corticostéroïdes chroniques (plus de 14 jours) à forte dose (moins de 5 mg de prednisone [ou équivalent] par jour appliqués de manière systémique, c'est-à-dire par voie parentérale ou par voie orale), un traitement chronique ou planifié avec des collyres stéroïdiens ou une pommade au moment de l'inscription ou de la radiothérapie, ou des médicaments immunosuppresseurs ; les produits topiques corticostéroïdes à faible dose et les vaporisateurs nasaux utilisés sporadiquement, c'est-à-dire pro re nata (selon les circonstances) sont autorisés
10. - Le sujet a reçu un traitement dans une autre étude clinique d'un médicament expérimental (ou d'un dispositif médical) ou d'un vaccin expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude.
11. Le sujet a déjà participé à cet essai clinique ou à tout autre essai clinique impliquant TPOXX (tecovirimat).
12. Le sujet a des allergies connues à l'un des composants ou excipients de TPOXX ou JYNNEOS.
13. Le sujet a une condition affectant éventuellement l'absorption du médicament (par exemple, une intervention chirurgicale antérieure sur le tractus gastro-intestinal, y compris l'ablation de parties de l'estomac, de l'intestin, du foie, de la vésicule biliaire ou du pancréas, à l'exception de l'appendicectomie).
14. - Le sujet présente des preuves ou des antécédents de maladie allergique cliniquement significative (à l'exception des allergies saisonnières non traitées, asymptomatiques au moment de la première injection de JYNNEOS), hématologique, endocrinienne, pulmonaire, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hépatique, psychiatrique ou neurologique. Des exceptions à ces critères (par exemple, une maladie articulaire légère et stable non associée à une maladie vasculaire du collagène) peuvent être faites après des discussions avec le moniteur médical.
15. - Le sujet a des antécédents de maladie cardiaque, d'arythmies symptomatiques ou asymptomatiques, d'épisodes syncopaux, de douleurs thoraciques (qui sont diagnostiquées comme cardiaques) ou de difficultés respiratoires à l'effort, ou de facteurs de risque de torsades de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie).
16. Le sujet a une tension artérielle considérée comme cliniquement significative par l'investigateur. La tension artérielle peut être retestée deux fois en position assise à 5 minutes d'intervalle.
17. Le sujet a des antécédents familiaux d'un membre de la famille immédiate (père, mère, frère ou sœur) qui a eu une maladie cardiaque ischémique avant l'âge de 50 ans.
18. Le sujet est âgé de 20 ans et plus et présente un risque ≥ 10 % de développer un infarctus du myocarde ou un décès coronarien au cours des 10 prochaines années en utilisant l'outil d'évaluation des risques du Programme national d'éducation sur le cholestérol : https://www.mcw.edu/calculators/ ldl-cholestérol-objectif-niveau.
19. Le sujet a un trouble convulsif ou des antécédents de convulsions (n'inclut pas les convulsions fébriles infantiles) ou des antécédents qui augmentent les risques de convulsions, tels qu'une blessure à la tête importante qui a provoqué une perte de conscience ou d'autres changements dans la fonction quotidienne du sujet, une commotion cérébrale, un accident vasculaire cérébral, un système nerveux central infection ou maladie systémique, ou abus d'alcool ou de drogues ou antécédents familiaux de crises idiopathiques.
20. Le sujet a des antécédents d'ulcère peptique ou de saignement gastro-intestinal important.
21. Le sujet a subi une radiothérapie ou un traitement aux rayons X (pas des rayons X de routine) au cours des 3 derniers mois.
22. Le sujet est une greffe d'organe et de moelle osseuse, qu'il reçoive ou non un traitement immunosuppresseur chronique.
23. - Le sujet a un trouble de la coagulation diagnostiqué par un médecin (par exemple, un déficit en facteur, une coagulopathie ou un trouble plaquettaire nécessitant des précautions particulières) ou des ecchymoses importantes ou des difficultés de saignement avec des prises de sang.
24. Le sujet a une neutropénie ou une autre dyscrasie sanguine jugée cliniquement significative par l'investigateur.
25. Le sujet a une anomalie congénitale majeure ou une maladie chronique grave, y compris tout cancer autre que ce qui suit : a) tout cancer non métastatique (à l'exclusion des hémopathies malignes) ou mélanome dont le participant est exempt de maladie depuis au moins 5 ans et b) peau localisée cancer, réséqué (y compris les carcinomes épidermoïdes et basocellulaires).
26. Le sujet a des antécédents d'abus d'alcool actif ou chronique et/ou d'abus de drogues par voie intraveineuse et/ou nasale (au cours des 6 derniers mois).
27. Le sujet a un cours ou récent (
28. - Le sujet a une infection virale chronique cliniquement significative connue (par exemple, le virus lymphotrope humain à cellules T I ou II) ou une maladie aiguë (maladie sans fièvre) au moment de l'inscription. Notez que les tests de dépistage en laboratoire peuvent être retardés, permettant la résolution d'une affection aiguë transitoire ou que le sujet peut être redépisté.
29. Le sujet a une condition d'immunodéficience confirmée ou suspectée (congénitale ou secondaire) ou une maladie auto-immune basée sur les antécédents médicaux et l'examen physique, par exemple, Guillain Barré.
30. Le sujet a des antécédents familiaux d'immunodéficience congénitale ou héréditaire.
31. - Le sujet a une chirurgie élective planifiée pendant l'étude jusqu'à 12 mois après la dernière vaccination.
32. - Le sujet a prévu de recevoir des immunoglobulines et / ou des produits sanguins dans les 3 mois précédant l'inscription à l'étude ou à tout moment pendant la période d'étude jusqu'après le dernier contact téléphonique de sécurité.
33. Le sujet est un membre ou un membre de la famille de l'équipe du site investigateur.
34. Le sujet démontre une utilisation à long terme (≥ 14 jours consécutifs) de glucocorticoïdes, y compris de la prednisone orale ou parentérale ou équivalent (> 20 mg de dose totale par jour), ou des stéroïdes inhalés à forte dose (> 800 µg/jour de dipropionate de béclométhasone ou équivalent) au cours des 30 jours précédents (les stéroïdes inhalés et topiques à faible dose [≤ 800 µg/jour de dipropionate de béclométhasone ou équivalent] sont autorisés).
35. - Le sujet a donné> 450 ml de sang ou de composants sanguins dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
36. Le sujet déclare avoir participé à une activité intense ou à des sports de contact dans les 24 heures précédant la première dose du médicament à l'étude.
37. Le sujet a un résultat de test positif pour les amphétamines (y compris les méthamphétamines et l'ecstasy/méthylènedioxyméthamphétamine), les barbituriques, les benzodiazépines, les cannabinoïdes (y compris le tétrahydrocannabinol), les métabolites de la cocaïne, les opiacés (y compris l'héroïne, la codéine et l'oxycodone) ou l'alcool lors du dépistage ou du jour 1.
38. Le sujet a utilisé l'un des médicaments interdits suivants dans les 14 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux) avant la première injection de JYNNEOS : médicament antidiabétique ; anticoagulants; anticonvulsivants; les substrats du transporteur de protéines de résistance au cancer du sein, notamment le méthotrexate, la mitoxantrone, l'imatinib, l'irinotécan, le lapatinib, la rosuvastatine, la sulfasalazine et le topotécan ; les substrats du CYP2C8, notamment le répaglinide, le paclitaxel, le montélukast, la pioglitazone, la rosiglitazone ; et des substrats du CYP2C19, notamment la S-méphénytoïne, le clobazam, le diazépam, le rabéprazole, le voriconazole, le lansoprazole et l'oméprazole. Les médicaments non répertoriés ici qui sont connus (ou supposés) être des substrats du CYP3A4 peuvent être autorisés à la discrétion de l'investigateur, après consultation avec le moniteur médical, si l'administration présente peu ou pas de risque pour le sujet.
39. - Le sujet a utilisé des médicaments antiviraux sur ordonnance dans le but d'une prophylaxie au COVID-19, y compris ceux qui sont considérés comme efficaces pour la prévention du COVID-19 mais qui n'ont pas été autorisés pour cette indication, dans le mois précédant l'entrée à l'étude ou pendant l'étude .
40. De l'avis de l'investigateur, le sujet n'est pas apte à entrer dans l'étude.