Studie om de veiligheid en farmacokinetiek van TPOXX® te beoordelen bij orale toediening gedurende 28 dagen

Inclusiecriteria:

Elk onderwerp moet aan alle volgende criteria voldoen om voor dit onderzoek te worden ingeschreven:

1. Proefpersoon is een gezonde man of vrouw tussen 18 en 42 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming.
2. Onderwerp heeft een hartslag in rust >40 slagen per minuut (bpm) of
3. Proefpersoon heeft een negatieve test voor HIV-antilichamen, hepatitis B-oppervlakteantigeen en hepatitis C-virusantilichaam.
4. Proefpersoon heeft witte bloedcellen ≥2500/mm3 en
5. Proefpersoon heeft hemoglobine binnen normale grenzen.
6. Proefpersoon heeft bloedplaatjes ≥ lagere normale limieten.
7. Proefpersoon heeft een adequate nierfunctie, gedefinieerd als een berekende creatinineklaring >60 ml/min zoals geschat door de Cockcroft-Gault-vergelijking.
8. Creatinine bij mannen ≤ 1,7 mg/dl en bij vrouwen ≤ 1,4 mg/dl (1,3 maal de bovenste laboratoriumreferentiewaarden).

9. Proefpersoon heeft een adequate leverfunctie bij afwezigheid van ander bewijs van een significante leverziekte, gedefinieerd als:

   1. Totaal bilirubine
   2. Alanine-aminotransferase
   3. Aspartaataminotransferase
   4. Alkalische fosfatase
10. Mannelijke proefpersoon heeft een QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF)

11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd hebben een negatieve B-humaan choriongonadotrofine-zwangerschapstest (serum) bij het screeningsbezoek en een negatieve urine-zwangerschapstest op dag 1 vóór ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel, en voldoen aan een van de volgende criteria:

    1. Het onderwerp of hun partner heeft chirurgische sterilisatie ondergaan.
    2. De proefpersoon is postmenopauzaal, gedefinieerd als 12 opeenvolgende maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak en heeft een gedocumenteerd plasma follikelstimulerend hormoonniveau > 40 mIE/ml.
    3. De proefpersoon stemt ermee in zich te onthouden (heteroseksueel inactief) voor de duur van het onderzoek.
    4. De proefpersoon stemt ermee in om consequent een van de volgende anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf het begin van de screening (die ze consistent hadden gebruikt gedurende ten minste 30 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel) tot en met 30 dagen na de tweede JYNNEOS-injectie:

    i. Condooms, mannelijk of vrouwelijk, met een zaaddodend middel OPMERKING: Voor mannelijke proefpersonen moeten condooms gedurende 90 dagen na de tweede JYNNEOS-injectie worden gebruikt. Mannen- en vrouwencondooms mogen niet samen worden gebruikt, omdat dit hun effectiviteit kan verminderen.

    ii. Diafragma of pessarium met zaaddodend middel iii. Spiraaltje met zaaddodend middel iv. Orale anticonceptiva of andere hormonale methoden OPMERKING: Een andere niet-hormonale anticonceptiemethode moet worden gebruikt in combinatie met orale anticonceptiva.

    v. Mannelijke seksuele partner die minstens 3 maanden voor de screening een vasectomie had ondergaan.

12. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf de eerste JYNNEOS-injectie tot en met 90 dagen na de tweede JYNNEOS-injectie.
13. De proefpersoon stemt ermee in om gedurende 4 weken na voltooiing van het onderzoek geen bloed of bloedbestanddelen te doneren.
14. De proefpersoon stemt ermee in om tijdens alle studiebezoeken geen cafeïne- of xanthinebevattende producten te consumeren; frisdrank, koffie en thee die als cafeïnevrij of niet-cafeïnehoudend zijn aangemerkt, mogen op studiedagen worden geconsumeerd; cafeïne kan thuis en tussen studiebezoeken worden geconsumeerd.
15. De proefpersoon stemt ermee in om te voldoen aan de dieetvereisten van het onderzoek.
16. De proefpersoon stemt ermee in te voldoen aan alle protocolvereisten.
17. De proefpersoon wordt door de onderzoeker beschouwd als in goede algemene gezondheid, zoals bepaald door medische geschiedenis, klinische laboratoriumtestresultaten, metingen van vitale functies, 12-afleidingen ECG-resultaten en bevindingen van lichamelijk onderzoek bij screening.
18. De proefpersoon heeft de geïnformeerde toestemming gelezen, ondertekend en gedateerd, op de hoogte gebracht van de risico's en voordelen van het onderzoek in een taal die de proefpersoon begrijpt en voorafgaand aan de uitvoering van een proefspecifieke procedure.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van het onderzoek:

1. Onderwerp is een vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden binnen 3 maanden na de tweede JYNNEOS-injectie.
2. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis of vermoedelijke blootstelling aan pokken, apenpokken of koepokkenziekte, of eerdere vaccinatie met een op pokkenvirus gebaseerd vaccin.
3. De patiënt heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 vaccinaties gekregen of is van plan om op enig moment tijdens de behandelingsperiode of binnen 28 dagen na dag 29 een vaccinatie te krijgen.
4. Onderwerp weegt 120 kg of meer.
5. De proefpersoon heeft immunoglobulinen en/of bloedproducten gekregen of is van plan deze toe te dienen gedurende een periode vanaf 3 maanden voorafgaand aan de toediening van het vaccin tot aan het einde van de studie.
6. Proefpersoon heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het proefvaccin een ander onderzoeksgeneesmiddel of niet-geregistreerd geneesmiddel of vaccin gebruikt dan de proefvaccins of geplande toediening van een dergelijk geneesmiddel/vaccin tijdens de proefperiode, inclusief het COVID-19-vaccin voorafgaand aan de goedkeuring voor het in de handel brengen door de FDA.
7. Proefpersoon heeft een bekende of vermoede voorgeschiedenis van pokkenvaccinatie gedefinieerd als zichtbaar vaccinatielitteken of documentatie van pokkenvaccinatie of zoals gerapporteerd door de proefpersoon.
8. Proefpersoon heeft een eerdere anafylactische reactie, ernstige systemische respons of ernstige overgevoeligheid voor een eerdere immunisatie gehad.

9. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante aandoeningen, waaronder de volgende:

   • Astma behandeld met orale systemische steroïden in de afgelopen 6 maanden
   • Diabetes mellitus (type 1 of 2), met uitzondering van zwangerschapsdiabetes
   • Hypertensie die slecht onder controle is (herhaalde metingen >140 mm Hg systolisch en/of >90 mm Hg diastolisch)
   • Ernstige episodes van angio-oedeem in de afgelopen 3 jaar of waarvoor medicatie nodig was in de afgelopen 2 jaar
   • Hoofdtrauma resulterend in een diagnose van traumatisch hersenletsel anders dan hersenschudding
   • Frequente episodes van hoofdpijn
   • Actieve auto-immuunziekte. Personen met vitiligo of een schildklieraandoening die schildklierhormoonvervanging gebruiken, worden niet uitgesloten
   • Geschiedenis van of actieve immunodeficiëntie of immunosuppressie veroorzaakt door verworven of aangeboren ziekten of veroorzaakt door lopende behandelingen zoals chronische (langer dan 14 dagen) hooggedoseerde corticosteroïden (minder dan 5 mg prednison [of equivalent] per dag systemisch toegepast, d.w.z. parenteraal of oraal), chronische of geplande behandeling met steroïde oogdruppels of -zalf op het moment van inschrijving of bestraling, of immunosuppressiva; laaggedoseerde lokale corticosteroïdproducten en neussprays die sporadisch worden gebruikt, d.w.z. pro re nata (afhankelijk van de omstandigheden) zijn toegestaan
10. Proefpersoon heeft in een ander klinisch onderzoek een behandeling gekregen met een onderzoeksgeneesmiddel (of medisch hulpmiddel) of een onderzoeksvaccin binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. De proefpersoon heeft eerder deelgenomen aan deze of een andere klinische studie met TPOXX (tecovirimat).
12. Onderwerp heeft allergieën gekend voor componenten of hulpstoffen van TPOXX of JYNNEOS.
13. Proefpersoon heeft een aandoening die mogelijk de absorptie van geneesmiddelen beïnvloedt (bijv. eerdere operatie aan het maagdarmkanaal, inclusief verwijdering van delen van de maag, darm, lever, galblaas of pancreas, met uitzondering van appendectomie).
14. Proefpersoon heeft bewijs of voorgeschiedenis van klinisch significante allergische (behalve onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën ten tijde van de eerste JYNNEOS-injectie), hematologische, endocriene, pulmonale, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hepatische, psychiatrische of neurologische aandoeningen. Uitzonderingen op deze criteria (bijv. stabiele, milde gewrichtsaandoening die niet geassocieerd is met collageenvaatziekte) kunnen worden gemaakt na overleg met de medische monitor.
15. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van hartaandoeningen, symptomatische of asymptomatische aritmieën, syncope-episodes, pijn op de borst (die wordt gediagnosticeerd als hartgerelateerd) of moeite met ademhalen bij inspanning, of risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. hartfalen, hypokaliëmie).
16. Proefpersoon heeft een bloeddruk die door de onderzoeker als klinisch significant wordt beschouwd. De bloeddruk kan tweemaal in zittende positie opnieuw worden getest met tussenpozen van 5 minuten.
17. Proefpersoon heeft een familiegeschiedenis van een direct familielid (vader, moeder, broer of zus) die vóór de leeftijd van 50 jaar een begin van ischemische hartziekte heeft gehad.
18. Proefpersoon is 20 jaar en ouder en heeft een risico van ≥10% om binnen de komende 10 jaar een hartinfarct of coronaire dood te krijgen met behulp van de risicobeoordelingstool van het National Cholesterol Education Program: https://www.mcw.edu/calculators/ ldl-cholesterol-doelniveau.
19. Proefpersoon heeft een epileptische aandoening of een voorgeschiedenis van convulsies (exclusief koortsstuipen in de kindertijd) of een voorgeschiedenis die het risico op convulsies verhoogt, zoals aanzienlijk hoofdletsel dat bewustzijnsverlies of andere veranderingen in het dagelijks functioneren van de proefpersoon veroorzaakte, hersenschudding, beroerte, centraal zenuwstelsel systeeminfectie of -ziekte, of alcohol- of drugsmisbruik of familiegeschiedenis van idiopathische aanvallen.
20. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van een maagzweer of significante gastro-intestinale bloedingen.
21. Proefpersoon heeft in de afgelopen 3 maanden een bestraling of röntgenbehandeling ondergaan (geen routinematige röntgenfoto's).
22. Proefpersoon is na orgaan- en beenmergtransplantatie, ongeacht of hij chronische immunosuppressieve therapie krijgt.
23. Proefpersoon heeft een door een arts gediagnosticeerde bloedingsstoornis (bijv. factordeficiëntie, coagulopathie of bloedplaatjesstoornis waarvoor speciale voorzorgsmaatregelen nodig zijn) of aanzienlijke blauwe plekken of bloedingsmoeilijkheden met bloedafname.
24. Proefpersoon heeft neutropenie of andere bloeddyscrasie waarvan door de onderzoeker is vastgesteld dat deze klinisch significant is.
25. De proefpersoon heeft een ernstige aangeboren afwijking of een ernstige chronische ziekte, waaronder elke vorm van kanker anders dan de volgende: a) elke niet-gemetastaseerde kanker (met uitzondering van hematologische maligniteiten) of melanoom waarvan de deelnemer ten minste 5 jaar ziektevrij is en b) gelokaliseerde huid kanker, gereseceerd (inclusief plaveiselcel- en basaalcelcarcinomen).
26. Proefpersoon heeft actief of een voorgeschiedenis van chronisch alcoholmisbruik en/of intraveneus en/of nasaal drugsmisbruik (in de afgelopen 6 maanden).
27. Onderwerp heeft een huidige of recente (
28. Proefpersoon heeft een bekende klinisch significante chronische virale infectie (bijv. humaan T-cel lymfotroop virus I of II) of acute ziekte (ziekte zonder koorts) op het moment van inschrijving. Houd er rekening mee dat screeningslaboratoriumtests kunnen worden uitgesteld, waardoor een voorbijgaande acute aandoening kan worden opgelost of dat de proefpersoon opnieuw kan worden gescreend.
29. Proefpersoon heeft een bevestigde of vermoede immunodeficiëntie (aangeboren of secundair) of auto-immuunziekte op basis van medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek, bijv. Guillain Barré.
30. Proefpersoon heeft een familiegeschiedenis van aangeboren of erfelijke immunodeficiëntie.
31. De proefpersoon ondergaat een geplande electieve operatie tijdens het onderzoek tot en met 12 maanden na de laatste vaccinatie.
32. De proefpersoon heeft de ontvangst van immunoglobulinen en/of bloedproducten gepland binnen de 3 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving of op enig moment tijdens de studieperiode tot na het laatste telefonische veiligheidscontact.
33. Proefpersoon is een lid of familielid van het team van de onderzoekslocatie.
34. Proefpersoon vertoont langdurig gebruik (≥14 opeenvolgende dagen) van glucocorticoïden, waaronder oraal of parenteraal prednison of equivalent (>20 mg totale dosis per dag), of hooggedoseerde geïnhaleerde steroïden (>800 µg/dag beclomethasondipropionaat of equivalent) binnen de voorafgaande 30 dagen (lage dosis [≤800 µg/dag beclomethasondipropionaat of equivalent] geïnhaleerd en topische steroïden zijn toegestaan).
35. Proefpersoon heeft >450 ml bloed of bloedbestanddelen gedoneerd binnen 30 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
36. De proefpersoon meldt deelname aan inspannende activiteiten of contactsporten binnen 24 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
37. Proefpersoon heeft een positief testresultaat voor amfetaminen (waaronder methamfetaminen en ecstasy/methyleendioxymethamfetamine), barbituraten, benzodiazepinen, cannabinoïden (waaronder tetrahydrocannabinol), cocaïnemetabolieten, opiaten (waaronder heroïne, codeïne en oxycodon) of alcohol bij screening of dag 1.
38. Proefpersoon heeft een van de volgende verboden medicijnen gebruikt binnen 14 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is) vóór de eerste JYNNEOS-injectie: antidiabetica; anticoagulantia; anticonvulsiva; substraten van de borstkankerresistentie-eiwittransporter waaronder methotrexaat, mitoxantron, imatinib, irinotecan, lapatinib, rosuvastatine, sulfasalazine en topotecan; substraten van CYP2C8 waaronder repaglinide, paclitaxel, montelukast, pioglitazon, rosiglitazon; en substraten van CYP2C19 waaronder S-mefenytoïne, clobazam, diazepam, rabeprazol, voriconazol, lansoprazol en omeprazol. Medicijnen die hier niet worden vermeld en waarvan bekend is (of waarvan wordt aangenomen dat ze CYP3A4-substraten zijn), kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden toegestaan, na overleg met de medische monitor, als de toediening weinig tot geen risico voor de proefpersoon vormt.
39. Proefpersoon heeft antivirale geneesmiddelen op recept gebruikt met de bedoeling COVID-19-profylaxe, inclusief middelen waarvan wordt aangenomen dat ze effectief zijn voor de preventie van COVID-19, maar waarvoor geen vergunning is verleend voor deze indicatie, binnen 1 maand voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of tijdens het onderzoek .
40. Naar de mening van de onderzoeker is de proefpersoon niet geschikt voor deelname aan het onderzoek.