Studie zur Bewertung der Sicherheit und Pharmakokinetik von TPOXX® bei oraler Verabreichung über 28 Tage

Einschlusskriterien:

Jeder Proband muss alle folgenden Kriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

1. Das Subjekt ist zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung ein gesunder Mann oder eine gesunde Frau zwischen 18 und 42 Jahren einschließlich.
2. Das Subjekt hat eine Ruheherzfrequenz von >40 Schlägen pro Minute (bpm) oder
3. Das Subjekt hat einen negativen Test auf HIV-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis-C-Virus-Antikörper.
4. Das Subjekt hat weiße Blutkörperchen ≥2500/mm3 und
5. Das Subjekt hat Hämoglobin innerhalb normaler Grenzen.
6. Das Subjekt hat Blutplättchen ≥ untere normale Grenzen.
7. Das Subjekt hat eine angemessene Nierenfunktion, definiert als eine berechnete Kreatinin-Clearance >60 ml/min, wie durch die Cockcroft-Gault-Gleichung geschätzt.
8. Kreatinin bei Männern ≤ 1,7 mg/dl und bei Frauen ≤ 1,4 mg/dl (das 1,3-fache des oberen Laborreferenzbereichs).

9. Das Subjekt hat eine angemessene Leberfunktion, wenn keine anderen Hinweise auf eine signifikante Lebererkrankung vorliegen, die wie folgt definiert ist:

   1. Gesamt-Bilirubin
   2. Alanin-Aminotransferase
   3. Aspartataminotransferase
   4. Alkalische Phosphatase
10. Männliches Subjekt hat ein QT-Intervall, das unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) korrigiert wurde

11. Frauen im gebärfähigen Alter haben einen negativen B-Human-Choriongonadotropin-Schwangerschaftstest (Serum) beim Screening-Besuch und einen negativen Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor Erhalt des Studienmedikaments und erfüllen eines der folgenden Kriterien:

    1. Das Subjekt oder sein Partner wurde einer chirurgischen Sterilisation unterzogen.
    2. Das Subjekt ist postmenopausal, definiert als 12 aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache und hat einen dokumentierten follikelstimulierenden Hormonspiegel im Plasma von >40 mIU/ml.
    3. Der Proband stimmt zu, für die Dauer der Studie abstinent (heterosexuell inaktiv) zu sein.
    4. Der Proband verpflichtet sich, ab Beginn des Screenings (das er mindestens 30 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments konsequent angewendet hat) bis 30 Tage nach der zweiten JYNNEOS-Injektion konsequent eine der folgenden Verhütungsmethoden anzuwenden:

    ich. Kondome, männlich oder weiblich, mit einem Spermizid HINWEIS: Bei männlichen Probanden müssen nach der zweiten JYNNEOS-Injektion 90 Tage lang Kondome verwendet werden. Kondome für Männer und Frauen sollten nicht zusammen verwendet werden, da dies ihre Wirksamkeit beeinträchtigen kann.

    ii. Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid iii. Intrauterinpessar mit Spermizid iv. Orale Kontrazeptiva oder andere hormonelle Methoden HINWEIS: In Verbindung mit oralen Kontrazeptiva muss eine andere nicht-hormonelle Verhütungsmethode angewendet werden.

    v. Männlicher Sexualpartner, der sich mindestens 3 Monate vor dem Screening einer Vasektomie unterzogen hatte.

12. Männliche Probanden müssen zustimmen, ab der ersten JYNNEOS-Injektion bis 90 Tage nach der zweiten JYNNEOS-Injektion kein Sperma zu spenden.
13. Der Proband verpflichtet sich, für 4 Wochen nach Abschluss der Studie kein Blut oder Blutbestandteile zu spenden.
14. Der Proband stimmt zu, während aller Studienbesuche keine koffein- oder xanthinhaltigen Produkte zu konsumieren; Limonaden, Kaffee und Tee, die als koffeinfrei oder koffeinfrei gekennzeichnet sind, dürfen an Studientagen konsumiert werden; Koffein kann zu Hause und zwischen Studienbesuchen konsumiert werden.
15. Der Proband stimmt zu, die Ernährungsanforderungen der Studie einzuhalten.
16. Das Subjekt verpflichtet sich, alle Protokollanforderungen einzuhalten.
17. Der Prüfer geht davon aus, dass sich der Proband in einem guten Allgemeinzustand befindet, wie anhand der Anamnese, der klinischen Labortestergebnisse, der Vitalfunktionsmessungen, der 12-Kanal-EKG-Ergebnisse und der Befunde der körperlichen Untersuchung beim Screening festgestellt.
18. Der Proband hat die Einverständniserklärung gelesen, unterschrieben und datiert, nachdem er über die Risiken und Vorteile der Studie in einer für den Probanden verständlichen Sprache und vor der Durchführung eines studienspezifischen Verfahrens aufgeklärt wurde.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Die Testperson ist eine Frau, die schwanger ist oder stillt oder plant, innerhalb von 3 Monaten nach der zweiten JYNNEOS-Injektion schwanger zu werden.
2. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte oder vermutete Exposition gegenüber Pocken, Affenpocken oder Kuhpocken oder eine frühere Impfung mit einem Pockenvirus-basierten Impfstoff.
3. Das Subjekt hat innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 Impfungen erhalten oder plant, jederzeit während des Behandlungszeitraums oder innerhalb von 28 Tagen nach Tag 29 eine Impfung zu erhalten.
4. Das Subjekt wiegt 120 kg oder mehr.
5. Dem Probanden wurden Immunglobuline und/oder Blutprodukte während eines Zeitraums verabreicht, der 3 Monate vor der Verabreichung des Impfstoffs beginnt und am Ende der Studie endet.
6. Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Testimpfstoffs oder der geplanten Verabreichung eines solchen Medikaments / Impfstoffs während des Testzeitraums ein anderes Prüfpräparat oder einen nicht registrierten Impfstoff als die Testimpfstoffe verwendet, einschließlich des COVID-19-Impfstoffs vor der Marktzulassung von der FDA.
7. Das Subjekt hat eine bekannte oder vermutete Vorgeschichte einer Pockenimpfung, definiert als sichtbare Impfnarbe oder Dokumentation einer Pockenimpfung oder wie vom Subjekt gemeldet.
8. Das Subjekt hatte eine frühere anaphylaktische Reaktion, eine schwere systemische Reaktion oder eine schwere Überempfindlichkeit gegen eine frühere Immunisierung.

9. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von klinisch signifikanten Zuständen, einschließlich der folgenden:

   • Asthma, das innerhalb der letzten 6 Monate mit oralen systemischen Steroiden behandelt wurde
   • Diabetes mellitus (Typ 1 oder 2), mit Ausnahme von Schwangerschaftsdiabetes
   • Schlecht eingestellter Bluthochdruck (wiederholte Messungen > 140 mm Hg systolisch und/oder > 90 mm Hg diastolisch)
   • Schwerwiegende Angioödem-Episoden innerhalb der letzten 3 Jahre oder Medikationsbedarf in den letzten 2 Jahren
   • Kopftrauma, das zur Diagnose einer anderen traumatischen Hirnverletzung als einer Gehirnerschütterung führt
   • Häufige Episoden von Kopfschmerzen
   • Aktive Autoimmunerkrankung. Personen mit Vitiligo oder Schilddrüsenerkrankungen, die Schilddrüsenhormonersatz einnehmen, sind nicht ausgeschlossen
   • Vorgeschichte oder aktive Immunschwäche oder Immunsuppression, verursacht durch erworbene oder angeborene Krankheiten oder verursacht durch laufende Behandlungen wie chronische (mehr als 14 Tage) hochdosierte Kortikosteroide (weniger als 5 mg Prednison [oder Äquivalent] pro Tag, angewendet systemisch, d. h. parenteral oder oral), chronische oder geplante Behandlung mit Steroid-Augentropfen oder -salbe zum Zeitpunkt der Aufnahme oder Bestrahlung oder immunsuppressive Medikamente; Niedrig dosierte topische Kortikosteroidprodukte und Nasensprays, die sporadisch verwendet werden, d. h. pro re nata (je nach den Umständen), sind zulässig
10. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Behandlung in einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat (oder Medizinprodukt) oder Prüfimpfstoff erhalten.
11. Der Proband hat zuvor an dieser oder einer anderen klinischen Studie mit TPOXX (Tecovirimat) teilgenommen.
12. Das Subjekt hat bekannte Allergien gegen Bestandteile oder Hilfsstoffe von TPOXX oder JYNNEOS.
13. - Das Subjekt hat einen Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt (z. B. frühere Operationen am Magen-Darm-Trakt, einschließlich der Entfernung von Teilen des Magens, des Darms, der Leber, der Gallenblase oder der Bauchspeicheldrüse, mit Ausnahme der Appendektomie).
14. Das Subjekt hat Anzeichen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanten allergischen (außer unbehandelten, asymptomatischen, saisonalen Allergien zum Zeitpunkt der ersten JYNNEOS-Injektion), hämatologischen, endokrinen, pulmonalen, gastrointestinalen, kardiovaskulären, hepatischen, psychiatrischen oder neurologischen Erkrankungen. Ausnahmen von diesen Kriterien (z. B. stabile, leichte Gelenkerkrankung ohne Zusammenhang mit einer Kollagenose) können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor gemacht werden.
15. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Herzerkrankungen, symptomatischen oder asymptomatischen Arrhythmien, synkopalen Episoden, Brustschmerzen (die als herzbedingt diagnostiziert werden) oder Atembeschwerden bei Anstrengung oder Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie).
16. Das Subjekt hat einen Blutdruck, der vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet wird. Der Blutdruck kann zweimal in 5-Minuten-Intervallen im Sitzen erneut gemessen werden.
17. Das Subjekt hat eine Familienanamnese eines unmittelbaren Familienmitglieds (Vater, Mutter, Bruder oder Schwester), das vor dem Alter von 50 Jahren einen Beginn einer ischämischen Herzkrankheit hatte.
18. Der Proband ist 20 Jahre und älter und hat ein Risiko von ≥ 10 %, innerhalb der nächsten 10 Jahre einen Myokardinfarkt oder einen koronaren Tod zu entwickeln, wenn das Risikobewertungstool des National Cholesterol Education Program verwendet wird: https://www.mcw.edu/calculators/ LDL-Cholesterin-Zielwert.
19. Das Subjekt hat eine Anfallserkrankung oder Vorgeschichte von Anfällen (schließt keine Fieberkrämpfe in der Kindheit ein) oder eine Vorgeschichte, die das Anfallsrisiko erhöht, wie z systemische Infektion oder Krankheit oder Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder idiopathische Anfälle in der Familienanamnese.
20. Das Subjekt hat in der Vorgeschichte ein Magengeschwür oder eine signifikante gastrointestinale Blutung.
21. Das Subjekt wurde innerhalb der letzten 3 Monate einer Strahlen- oder Röntgenbehandlung (keine Routine-Röntgenstrahlen) unterzogen.
22. Das Subjekt ist nach einer Organ- und Knochenmarktransplantation, unabhängig davon, ob es eine chronische immunsuppressive Therapie erhält oder nicht.
23. Das Subjekt hat eine von einem Arzt diagnostizierte Blutungsstörung (z. B. Faktormangel, Koagulopathie oder Blutplättchenstörung, die besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordert) oder erhebliche Blutergüsse oder Blutungsprobleme bei Blutabnahmen.
24. Das Subjekt hat eine Neutropenie oder eine andere Blutdyskrasie, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant eingestuft wurde.
25. Das Subjekt hat einen schweren angeborenen Defekt oder eine schwere chronische Krankheit, einschließlich anderer Krebsarten als die folgenden: a) nicht metastasierter Krebs (ausgenommen hämatologische Malignome) oder Melanome, von denen der Teilnehmer seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei ist, und b) lokalisierte Haut Krebs, reseziert (einschließlich Plattenepithelkarzinome und Basalzellkarzinome).
26. Das Subjekt hat aktiven oder eine Vorgeschichte von chronischem Alkoholmissbrauch und / oder intravenösem und / oder nasalem Drogenmissbrauch (innerhalb der letzten 6 Monate).
27. Betreff hat ein aktuelles oder aktuelles (
28. Das Subjekt hat zum Zeitpunkt der Registrierung eine bekannte klinisch signifikante chronische Virusinfektion (z. B. humanes T-Zell-lymphotropes Virus I oder II) oder eine akute Erkrankung (Krankheit ohne Fieber). Beachten Sie, dass Screening-Labortests verzögert werden können, um die Auflösung eines vorübergehenden akuten Zustands zu ermöglichen, oder dass der Proband erneut untersucht werden kann.
29. Das Subjekt hat eine bestätigte oder vermutete Immunschwäche (angeboren oder sekundär) oder eine Autoimmunerkrankung basierend auf der Krankengeschichte und der körperlichen Untersuchung, z. B. Guillain Barré.
30. Das Subjekt hat eine Familiengeschichte mit angeborener oder erblicher Immunschwäche.
31. Der Proband hat während der Studie bis 12 Monate nach der letzten Impfung eine geplante elektive Operation.
32. Der Proband hat den Erhalt von Immunglobulinen und/oder Blutprodukten innerhalb der 3 Monate vor Studieneinschreibung oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während des Studienzeitraums bis nach dem letzten telefonischen Sicherheitskontakt geplant.
33. Das Subjekt ist ein Mitglied oder ein Familienmitglied des Prüfstellenteams.
34. Der Proband zeigt eine Langzeitanwendung (≥ 14 aufeinanderfolgende Tage) von Glukokortikoiden, einschließlich oralem oder parenteralem Prednison oder Äquivalent (> 20 mg Gesamtdosis pro Tag) oder hochdosierten inhalativen Steroiden (> 800 µg/Tag Beclomethasondipropionat oder Äquivalent) innerhalb der vorangegangenen 30 Tage (niedrig dosierte [≤ 800 µg/Tag Beclomethasondipropionat oder Äquivalent] inhalierte und topische Steroide sind erlaubt).
35. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments > 450 ml Blut oder Blutbestandteile gespendet.
36. Der Proband berichtet über die Teilnahme an anstrengenden Aktivitäten oder Kontaktsportarten innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
37. Das Subjekt hat ein positives Testergebnis für Amphetamine (einschließlich Methamphetamine und Ecstasy/Methylendioxymethamphetamin), Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide (einschließlich Tetrahydrocannabinol), Kokainmetabolite, Opiate (einschließlich Heroin, Codein und Oxycodon) oder Alkohol beim Screening oder Tag 1.
38. Der Proband hat innerhalb von 14 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist) vor der ersten JYNNEOS-Injektion eines der folgenden verbotenen Medikamente eingenommen: Antidiabetika; Antikoagulanzien; Antikonvulsiva; Substrate des Brustkrebs-Resistenzprotein-Transporters einschließlich Methotrexat, Mitoxantron, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Rosuvastatin, Sulfasalazin und Topotecan; Substrate von CYP2C8 einschließlich Repaglinid, Paclitaxel, Montelukast, Pioglitazon, Rosiglitazon; und Substrate von CYP2C19, einschließlich S-Mephenytoin, Clobazam, Diazepam, Rabeprazol, Voriconazol, Lansoprazol und Omeprazol. Medikamente, die hier nicht aufgeführt sind und von denen bekannt ist (oder angenommen wird), dass sie CYP3A4-Substrate sind, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor nach Ermessen des Prüfarztes zugelassen werden, wenn die Verabreichung für den Probanden nur ein geringes oder kein Risiko darstellt.
39. Der Proband hat innerhalb von 1 Monat vor Studienbeginn oder während der Studie verschreibungspflichtige antivirale Medikamente mit der Absicht der COVID-19-Prophylaxe verwendet, einschließlich solcher, die als wirksam zur Prävention von COVID-19 angesehen werden, aber für diese Indikation nicht zugelassen wurden .
40. Nach Ansicht des Prüfarztes ist der Proband nicht für den Einstieg in die Studie geeignet.