Estudo para avaliar a segurança e a farmacocinética do TPOXX® quando administrado por via oral por 28 dias

Critério de inclusão:

Cada sujeito deve atender a todos os seguintes critérios para ser incluído neste estudo:

1. O sujeito é um homem ou mulher saudável entre 18 e 42 anos de idade, inclusive, no momento do consentimento informado.
2. O sujeito tem uma frequência cardíaca em repouso > 40 batimentos por minuto (bpm) ou
3. O sujeito tem teste negativo para anticorpos de HIV, antígeno de superfície da hepatite B e anticorpo do vírus da hepatite C.
4. O sujeito tem glóbulos brancos ≥2500/mm3 e
5. O sujeito tem hemoglobina dentro dos limites normais.
6. O indivíduo tem plaquetas ≥ limites normais inferiores.
7. O indivíduo tem função renal adequada definida como uma depuração de creatinina calculada > 60 mL/min, conforme estimado pela equação de Cockcroft-Gault.
8. Creatinina em homens ≤1,7 mg/dL e em mulheres ≤1,4 mg/dL (1,3 vezes a faixa de referência laboratorial superior).

9. O sujeito tem função hepática adequada na ausência de outras evidências de doença hepática significativa definida como:

   1. bilirrubina total
   2. Alanina aminotransferase
   3. Aspartato aminotransferase
   4. Fosfatase alcalina
10. Indivíduo do sexo masculino tem um intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF)

11. As mulheres com potencial para engravidar têm um teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana B negativo (soro) na consulta de triagem e um teste de gravidez de urina negativo no Dia 1 antes do recebimento do medicamento do estudo e atendem a um dos seguintes critérios:

    1. O sujeito ou seu parceiro foi submetido a esterilização cirúrgica.
    2. O sujeito está na pós-menopausa, definido como 12 meses consecutivos sem menstruação sem uma causa médica alternativa e tem um nível documentado de hormônio folículo estimulante > 40 mIU/mL.
    3. O sujeito concorda em ser abstinente (heterossexualmente inativo) durante o estudo.
    4. O sujeito concorda em usar consistentemente um dos seguintes métodos de contracepção desde o início da triagem (que eles usaram consistentemente por pelo menos 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo) até 30 dias após a segunda injeção de JYNNEOS:

    eu. Preservativos, masculinos ou femininos, com espermicida NOTA: Para indivíduos do sexo masculino, os preservativos devem ser usados ​​por 90 dias após a segunda injeção de JYNNEOS. Os preservativos masculino e feminino não devem ser usados ​​juntos, pois isso pode reduzir sua eficácia.

    ii. Diafragma ou capuz cervical com espermicida iii. Dispositivo intra-uterino com espermicida iv. Contraceptivos orais ou outros métodos hormonais NOTA: Outro método não hormonal de contracepção deve ser usado em conjunto com contraceptivos orais.

    v. Parceiro sexual do sexo masculino que foi submetido a vasectomia pelo menos 3 meses antes da triagem.

12. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em não doar esperma desde a primeira injeção de JYNNEOS até 90 dias após a segunda injeção de JYNNEOS.
13. O sujeito concorda em não doar sangue ou componentes sanguíneos por 4 semanas após a conclusão do estudo.
14. O sujeito concorda em não consumir produtos contendo cafeína ou xantina durante todas as visitas do estudo; refrigerantes, café e chá designados como sem cafeína ou sem cafeína podem ser consumidos nos dias de estudo; a cafeína pode ser consumida em casa e entre as visitas do estudo.
15. O sujeito concorda em cumprir os requisitos dietéticos do estudo.
16. O sujeito concorda em cumprir todos os requisitos do protocolo.
17. O sujeito é considerado pelo investigador como tendo boa saúde geral, conforme determinado pelo histórico médico, resultados de exames laboratoriais clínicos, medições de sinais vitais, resultados de ECG de 12 derivações e achados do exame físico na triagem.
18. O sujeito leu, assinou e datou o consentimento informado, tendo sido avisado dos riscos e benefícios do ensaio em um idioma compreendido pelo sujeito e antes da realização de qualquer procedimento específico do ensaio.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo:

1. O sujeito é uma mulher grávida ou amamentando ou planejando engravidar dentro de 3 meses após a segunda injeção de JYNNEOS.
2. O indivíduo tem histórico ou suspeita de exposição à varíola, varíola dos macacos ou varíola bovina, ou vacinação anterior com qualquer vacina baseada em poxvírus.
3. O sujeito recebeu qualquer vacinação dentro de 28 dias antes do Dia 1 ou planeja receber uma vacinação a qualquer momento durante o período de tratamento ou dentro de 28 dias após o Dia 29.
4. O indivíduo pesa 120 kg ou mais.
5. O sujeito recebeu ou planeja receber imunoglobulinas e/ou quaisquer produtos sanguíneos durante um período que começa 3 meses antes da administração da vacina e termina na conclusão do estudo.
6. O sujeito usou qualquer medicamento ou vacina em investigação ou não registrado, exceto as vacinas em teste, nos 28 dias anteriores à primeira dose da vacina em teste ou administração planejada de tal medicamento/vacina durante o período de teste, incluindo a vacina COVID-19 antes da aprovação de comercialização pela FDA.
7. O sujeito tem uma história conhecida ou suspeita de vacinação contra a varíola definida como cicatriz de vacinação visível ou documentação de vacinação contra a varíola ou conforme relatado pelo sujeito.
8. O sujeito teve uma reação anafilática anterior, resposta sistêmica grave ou hipersensibilidade grave a uma imunização anterior.

9. O sujeito tem um histórico de quaisquer condições clinicamente significativas, incluindo as seguintes:

   • Asma tratada com esteroides sistêmicos orais nos últimos 6 meses
   • Diabetes mellitus (tipo 1 ou 2), com exceção do diabetes gestacional
   • Hipertensão mal controlada (leituras repetidas > 140 mm Hg sistólica e/ou > 90 mm Hg diastólica)
   • Episódios graves de angioedema nos últimos 3 anos ou com necessidade de medicação nos últimos 2 anos
   • Traumatismo craniano resultando em um diagnóstico de lesão cerebral traumática diferente de concussão
   • Episódios frequentes de dor de cabeça
   • Doença autoimune ativa. Pessoas com vitiligo ou doença da tireoide fazendo reposição de hormônio tireoidiano não são excluídas
   • Histórico ou imunodeficiência ativa ou imunossupressão causada por doenças adquiridas ou congênitas ou causada por tratamentos em andamento, como corticosteróides crônicos (mais de 14 dias) em altas doses (menores que 5 mg de prednisona [ou equivalente] por dia aplicados sistemicamente, ou seja, por via parenteral ou por via oral), tratamento crônico ou planejado com colírio ou pomada esteróide no momento da inscrição ou radiação, ou drogas imunossupressoras; produtos tópicos de corticosteroides de baixa dosagem e sprays nasais usados ​​esporadicamente, ou seja, pro re nata (de acordo com as circunstâncias) são permitidos
10. O sujeito recebeu tratamento em outro estudo clínico de um medicamento experimental (ou dispositivo médico) ou vacina experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento em estudo.
11. O indivíduo já participou deste ou de qualquer outro ensaio clínico envolvendo TPOXX (tecovirimat).
12. O sujeito tem alergia conhecida a qualquer componente ou excipiente de TPOXX ou JYNNEOS.
13. O sujeito tem qualquer condição que possivelmente afete a absorção do medicamento (por exemplo, cirurgia anterior no trato gastrointestinal, incluindo remoção de partes do estômago, intestino, fígado, vesícula biliar ou pâncreas, com exceção da apendicectomia).
14. O sujeito tem evidência ou histórico de alergia clinicamente significativa (exceto para alergias sazonais não tratadas, assintomáticas no momento da primeira injeção de JYNNEOS), hematológica, endócrina, pulmonar, gastrointestinal, cardiovascular, hepática, psiquiátrica ou neurológica. Exceções a esses critérios (por exemplo, doença articular estável e leve não associada à doença vascular do colágeno) podem ser feitas após discussões com o monitor médico.
15. O indivíduo tem histórico de doença cardíaca, arritmias sintomáticas ou assintomáticas, episódios de síncope, dor torácica (diagnosticada como relacionada ao coração) ou dificuldade para respirar durante o esforço ou fatores de risco para torsades de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia).
16. O sujeito tem uma pressão arterial considerada clinicamente significativa pelo investigador. A pressão arterial pode ser testada novamente duas vezes na posição sentada em intervalos de 5 minutos.
17. O sujeito tem um histórico familiar de um membro imediato da família (pai, mãe, irmão ou irmã) que teve um início de doença cardíaca isquêmica antes dos 50 anos de idade.
18. O indivíduo tem 20 anos de idade ou mais e tem um risco ≥10% de desenvolver um infarto do miocárdio ou morte coronária nos próximos 10 anos usando a Ferramenta de Avaliação de Risco do Programa Nacional de Educação sobre Colesterol: https://www.mcw.edu/calculators/ ldl-colesterol-meta-nível.
19. O sujeito tem um distúrbio convulsivo ou histórico de convulsões (não inclui convulsões febris na infância) ou um histórico que aumenta os riscos de convulsão, como traumatismo craniano significativo que causou perda de consciência ou outras alterações nas funções diárias do sujeito, concussão, acidente vascular cerebral, sistema nervoso central infecção ou doença sistêmica, ou abuso de álcool ou drogas ou história familiar de convulsões idiopáticas.
20. O sujeito tem um histórico de úlcera péptica ou sangramento gastrointestinal significativo.
21. O sujeito teve tratamento com radiação ou raio-x (não raios-x de rotina) nos últimos 3 meses.
22. O sujeito é pós-transplante de órgãos e medula óssea, recebendo ou não terapia imunossupressora crônica.
23. O sujeito tem um distúrbio hemorrágico diagnosticado por um médico (por exemplo, deficiência de fator, coagulopatia ou distúrbio plaquetário que requer precauções especiais) ou hematomas significativos ou dificuldades de sangramento com coletas de sangue.
24. O sujeito tem neutropenia ou outra discrasia sanguínea determinada como clinicamente significativa pelo investigador.
25. O sujeito tem defeitos congênitos importantes ou doença crônica grave, incluindo qualquer câncer que não seja o seguinte: a) qualquer câncer não metastático (excluindo malignidades hematológicas) ou melanoma do qual o participante esteja livre de doença por pelo menos 5 anos e b) pele localizada câncer, ressecado (incluindo carcinomas de células escamosas e basocelulares).
26. O sujeito tem história ativa ou de abuso crônico de álcool e/ou abuso de drogas intravenosas e/ou nasais (nos últimos 6 meses).
27. O assunto tem um atual ou recente (
28. O sujeito tem uma infecção viral crônica clinicamente significativa conhecida (por exemplo, vírus linfotrópico de células T humanas I ou II) ou doença aguda (doença sem febre) no momento da inscrição. Observe que os testes laboratoriais de triagem podem ser adiados, permitindo a resolução de uma condição aguda transitória ou o sujeito pode ser rastreado novamente.
29. O sujeito tem qualquer condição de imunodeficiência confirmada ou suspeita (congênita ou secundária) ou doença autoimune com base no histórico médico e no exame físico, por exemplo, Guillain Barré.
30. O sujeito tem um histórico familiar de imunodeficiência congênita ou hereditária.
31. O sujeito tem qualquer cirurgia eletiva planejada durante o estudo até 12 meses após a última vacinação.
32. O sujeito planejou o recebimento de imunoglobulinas e/ou quaisquer produtos sanguíneos nos 3 meses anteriores à inscrição no estudo ou em qualquer ponto durante o período do estudo até após o contato telefônico de segurança final.
33. O sujeito é um membro ou membro da família da equipe local do investigador.
34. O sujeito demonstra uso prolongado (≥14 dias consecutivos) de glicocorticoides, incluindo prednisona oral ou parenteral ou equivalente (dose total > 20 mg por dia) ou esteroides inalados em altas doses (> 800 µg/dia de dipropionato de beclometasona ou equivalente) nos 30 dias anteriores (dose baixa [≤800 µg/dia de dipropionato de beclometasona ou equivalente] inalada e esteróides tópicos são permitidos).
35. O sujeito doou >450 mL de sangue ou componentes sanguíneos dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
36. O sujeito relata participação em atividades extenuantes ou esportes de contato dentro de 24 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
37. O sujeito tem um resultado de teste positivo para anfetaminas (incluindo metanfetaminas e ecstasy/metilenodioximetanfetamina), barbitúricos, benzodiazepínicos, canabinóides (incluindo tetrahidrocanabinol), metabólitos de cocaína, opiáceos (incluindo heroína, codeína e oxicodona) ou álcool na triagem ou no Dia 1.
38. O sujeito usou qualquer um dos seguintes medicamentos proibidos dentro de 14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da primeira injeção de JYNNEOS: medicação antidiabética; anticoagulantes; anticonvulsivantes; substratos do transportador de proteína de resistência ao câncer de mama, incluindo metotrexato, mitoxantrone, imatinib, irinotecan, lapatinib, rosuvastatina, sulfassalazina e topotecan; substratos de CYP2C8 incluindo repaglinida, paclitaxel, montelucaste, pioglitazona, rosiglitazona; e substratos de CYP2C19 incluindo S-mefenitoína, clobazam, diazepam, rabeprazol, voriconazol, lansoprazol e omeprazol. Os medicamentos não listados aqui que são conhecidos (ou considerados) como substratos do CYP3A4 podem ser permitidos a critério do investigador, após consulta com o monitor médico, se a administração representar pouco ou nenhum risco para o indivíduo.
39. O sujeito usou qualquer medicamento antiviral prescrito com a intenção de profilaxia de COVID-19, incluindo aqueles que são considerados eficazes para a prevenção de COVID-19, mas não foram licenciados para esta indicação, dentro de 1 mês antes da entrada no estudo ou durante o estudo .
40. Na opinião do investigador, o sujeito não é adequado para entrar no estudo.