Studio per valutare la sicurezza e la farmacocinetica di TPOXX® quando somministrato per via orale per 28 giorni

Criterio di inclusione:

Ogni soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolato in questo studio:

1. Il soggetto è un maschio o una femmina sani di età compresa tra 18 e 42 anni inclusi, al momento del consenso informato.
2. Il soggetto ha una frequenza cardiaca a riposo >40 battiti al minuto (bpm) o
3. Il soggetto presenta un test negativo per gli anticorpi dell'HIV, l'antigene di superficie dell'epatite B e l'anticorpo del virus dell'epatite C.
4. Il soggetto ha globuli bianchi ≥2500/mm3 e
5. Il soggetto ha l'emoglobina nei limiti normali.
6. Il soggetto ha piastrine ≥ limiti normali inferiori.
7. Il soggetto ha una funzionalità renale adeguata definita come clearance della creatinina calcolata > 60 ml/min come stimato dall'equazione di Cockcroft-Gault.
8. Creatinina nei maschi ≤1,7 mg/dL e nelle femmine ≤1,4 mg/dL (1,3 volte il range di riferimento superiore del laboratorio).

9. Il soggetto ha una funzionalità epatica adeguata in assenza di altre prove di malattia epatica significativa definita come:

   1. Bilirubina totale
   2. Alanina aminotransferasi
   3. Aspartato aminotransferasi
   4. Fosfatasi alcalina
10. Il soggetto maschio ha un intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF)

11. Le donne in età fertile presentano un test di gravidanza (siero) della gonadotropina corionica umana B negativo alla visita di screening e un test di gravidanza sulle urine negativo il giorno 1 prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio e soddisfano uno dei seguenti criteri:

    1. Il soggetto o il suo partner è stato sottoposto a sterilizzazione chirurgica.
    2. Il soggetto è in postmenopausa, definito come 12 mesi consecutivi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa e ha un livello plasmatico documentato di ormone follicolo-stimolante >40 mIU/mL.
    3. Il soggetto accetta di essere astinente (eterosessuale inattivo) per la durata dello studio.
    4. Il soggetto accetta di utilizzare costantemente uno dei seguenti metodi di contraccezione dall'inizio dello screening (che ha utilizzato costantemente per almeno 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio) fino a 30 giorni dopo la seconda iniezione di JYNNEOS:

    io. Preservativi, maschili o femminili, con uno spermicida NOTA: per i soggetti di sesso maschile, i preservativi devono essere utilizzati per 90 giorni dopo la seconda iniezione di JYNNEOS. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme, in quanto ciò può ridurne l'efficacia.

    ii. Diaframma o cappuccio cervicale con spermicida iii. Dispositivo intrauterino con spermicida iv. Contraccettivi orali o altri metodi ormonali NOTA: un altro metodo contraccettivo non ormonale deve essere utilizzato insieme ai contraccettivi orali.

    v. Partner sessuale maschile sottoposto a vasectomia almeno 3 mesi prima dello screening.

12. I soggetti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma dalla prima iniezione di JYNNEOS fino a 90 giorni dopo la seconda iniezione di JYNNEOS.
13. Il soggetto accetta di non donare sangue o componenti del sangue per 4 settimane dopo il completamento dello studio.
14. Il soggetto accetta di non consumare prodotti contenenti caffeina o xantina durante tutte le visite di studio; bibite, caffè e tè designati come senza caffeina o senza caffeina possono essere consumati nei giorni di studio; la caffeina può essere consumata a casa e tra le visite di studio.
15. Il soggetto accetta di rispettare i requisiti dietetici dello studio.
16. Il soggetto si impegna a rispettare tutti i requisiti del protocollo.
17. Il soggetto è considerato dallo sperimentatore in buona salute generale come determinato dall'anamnesi, dai risultati dei test di laboratorio clinici, dalle misurazioni dei segni vitali, dai risultati dell'ECG a 12 derivazioni e dai risultati dell'esame fisico allo screening.
18. Il soggetto ha letto, firmato e datato il consenso informato, essendo stato informato dei rischi e dei benefici dello studio in una lingua compresa dal soggetto e prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura specifica dello studio.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. Il soggetto è una donna incinta o in allattamento o che sta pianificando una gravidanza entro 3 mesi dalla seconda iniezione di JYNNEOS.
2. - Il soggetto ha una storia o sospetta esposizione di vaiolo, vaiolo delle scimmie o vaiolo bovino, o precedente vaccinazione con qualsiasi vaccino a base di poxvirus.
3. Il soggetto ha ricevuto qualsiasi vaccinazione entro 28 giorni prima del giorno 1 o prevede di ricevere una vaccinazione in qualsiasi momento durante il periodo di trattamento o entro 28 giorni dopo il giorno 29.
4. Il soggetto pesa 120 kg o più.
5. Al soggetto sono state somministrate o si prevede di ricevere immunoglobuline e/o qualsiasi emoderivato durante un periodo che inizia da 3 mesi prima della somministrazione del vaccino e termina alla conclusione della sperimentazione.
6. Il soggetto ha utilizzato qualsiasi farmaco o vaccino sperimentale o non registrato diverso dai vaccini sperimentali nei 28 giorni precedenti la prima dose del vaccino sperimentale o la somministrazione pianificata di tale farmaco/vaccino durante il periodo di prova, incluso il vaccino COVID-19 prima dell'approvazione all'immissione in commercio dalla FDA.
7. - Il soggetto ha una storia nota o sospetta di vaccinazione contro il vaiolo definita come cicatrice vaccinale visibile o documentazione della vaccinazione contro il vaiolo o come riportato dal soggetto.
8. Il soggetto ha avuto una precedente reazione anafilattica, una grave risposta sistemica o una grave ipersensibilità a una precedente immunizzazione.

9. Il soggetto ha una storia di qualsiasi condizione clinicamente significativa, tra cui le seguenti:

   • Asma trattato con steroidi sistemici orali negli ultimi 6 mesi
   • Diabete mellito (tipo 1 o 2), ad eccezione del diabete gestazionale
   • Ipertensione scarsamente controllata (letture ripetute >140 mm Hg sistolica e/o >90 mm Hg diastolica)
   • Episodi gravi di angioedema nei 3 anni precedenti o che hanno richiesto farmaci nei 2 anni precedenti
   • Trauma cranico con conseguente diagnosi di lesione cerebrale traumatica diversa dalla commozione cerebrale
   • Frequenti episodi di mal di testa
   • Malattia autoimmune attiva. Non sono escluse le persone con vitiligine o malattie della tiroide che assumono la sostituzione dell'ormone tiroideo
   • Anamnesi di immunodeficienza attiva o immunosoppressione causata da malattie acquisite o congenite o causata da trattamenti in corso come corticosteroidi cronici (superiori a 14 giorni) ad alte dosi (inferiori a 5 mg di prednisone [o equivalente] al giorno applicati per via sistemica, cioè per via parenterale o per via orale), trattamento cronico o pianificato con colliri o unguenti steroidei al momento dell'arruolamento o radiazioni o farmaci immunosoppressori; sono consentiti prodotti topici a base di corticosteroidi a basso dosaggio e spray nasali usati sporadicamente, cioè pro re nata (secondo le circostanze)
10. - Il soggetto ha ricevuto un trattamento in un altro studio clinico di un farmaco sperimentale (o dispositivo medico) o di un vaccino sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
11. Il soggetto ha precedentemente partecipato a questo o qualsiasi altro studio clinico che coinvolge TPOXX (tecovirimat).
12. Il soggetto ha allergie note a qualsiasi componente o eccipiente di TPOXX o JYNNEOS.
13. Il soggetto presenta qualsiasi condizione che possa influire sull'assorbimento del farmaco (ad esempio, precedente intervento chirurgico sul tratto gastrointestinale, inclusa la rimozione di parti dello stomaco, dell'intestino, del fegato, della cistifellea o del pancreas, ad eccezione dell'appendicectomia).
14. - Il soggetto ha evidenza o anamnesi di allergia clinicamente significativa (ad eccezione delle allergie stagionali non trattate, asintomatiche al momento della prima iniezione di JYNNEOS), malattia ematologica, endocrina, polmonare, gastrointestinale, cardiovascolare, epatica, psichiatrica o neurologica. Eccezioni a questi criteri (ad esempio, malattia articolare stabile e lieve non associata a malattia vascolare del collagene) possono essere fatte dopo discussioni con il supervisore medico.
15. - Il soggetto ha una storia di malattie cardiache, aritmie sintomatiche o asintomatiche, episodi sincopali, dolore toracico (diagnosticato come correlato al cuore) o difficoltà respiratorie sotto sforzo o fattori di rischio per torsioni di punta (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia).
16. - Il soggetto ha una pressione sanguigna considerata clinicamente significativa dallo sperimentatore. La pressione arteriosa può essere nuovamente testata due volte in posizione seduta a intervalli di 5 minuti.
17. - Il soggetto ha una storia familiare di un parente stretto (padre, madre, fratello o sorella) che ha avuto un'insorgenza di cardiopatia ischemica prima dei 50 anni.
18. Il soggetto ha almeno 20 anni di età e ha un rischio ≥10% di sviluppare un infarto del miocardio o morte coronarica entro i prossimi 10 anni utilizzando lo strumento di valutazione del rischio del National Cholesterol Education Program: https://www.mcw.edu/calculators/ ldl-colesterolo-obiettivo-livello.
19. Il soggetto ha un disturbo convulsivo o una storia di convulsioni (non include convulsioni febbrili infantili) o una storia passata che aumenta i rischi di convulsioni come un trauma cranico significativo che ha causato perdita di coscienza o altri cambiamenti nella funzione quotidiana del soggetto, commozione cerebrale, ictus, infezione o malattia del sistema, o abuso di alcol o droghe o storia familiare di convulsioni idiopatiche.
20. Il soggetto ha una storia di ulcera peptica o sanguinamento gastrointestinale significativo.
21. Il soggetto ha subito un trattamento con radiazioni o raggi X (non raggi X di routine) negli ultimi 3 mesi.
22. Il soggetto è sottoposto a trapianto di organi e midollo osseo, indipendentemente dal fatto che stia ricevendo o meno una terapia immunosoppressiva cronica.
23. Il soggetto ha un disturbo della coagulazione diagnosticato da un medico (ad es. carenza di fattori, coagulopatia o disturbo piastrinico che richiede precauzioni speciali) o significative difficoltà di ecchimosi o sanguinamento con i prelievi di sangue.
24. - Il soggetto presenta neutropenia o altra discrasia ematica ritenuta clinicamente significativa dallo sperimentatore.
25. Il soggetto ha gravi difetti congeniti o malattie croniche gravi, incluso qualsiasi tumore diverso dai seguenti: a) qualsiasi tumore non metastatico (escluse le neoplasie ematologiche) o melanoma da cui il partecipante è libero da malattia da almeno 5 anni e b) pelle localizzata cancro, resecato (inclusi carcinomi a cellule squamose e basocellulari).
26. - Il soggetto ha una storia attiva o cronica di abuso di alcol e/o abuso di droghe per via endovenosa e/o nasale (negli ultimi 6 mesi).
27. Il soggetto ha un (
28. Il soggetto ha un'infezione virale cronica clinicamente significativa nota (ad esempio, virus linfotropico delle cellule T umane I o II) o malattia acuta (malattia senza febbre) al momento dell'arruolamento. Si noti che i test di laboratorio di screening possono essere ritardati consentendo la risoluzione di una condizione acuta transitoria o il soggetto può essere sottoposto a un nuovo screening.
29. - Il soggetto ha qualsiasi condizione di immunodeficienza confermata o sospetta (congenita o secondaria) o malattia autoimmune basata sull'anamnesi medica e sull'esame fisico, ad es. Guillain Barré.
30. Il soggetto ha una storia familiare di immunodeficienza congenita o ereditaria.
31. - Il soggetto ha un intervento chirurgico elettivo pianificato durante lo studio fino a 12 mesi dopo l'ultima vaccinazione.
32. - Il soggetto ha pianificato di ricevere immunoglobuline e/o qualsiasi emoderivato entro i 3 mesi precedenti l'arruolamento nello studio o in qualsiasi momento durante il periodo di studio fino a dopo l'ultimo contatto telefonico di sicurezza.
33. Il soggetto è un membro o un familiare del team del sito dell'investigatore.
34. Il soggetto dimostra un uso a lungo termine (≥14 giorni consecutivi) di glucocorticoidi, incluso prednisone orale o parenterale o equivalente (dose totale >20 mg al giorno) o steroidi per via inalatoria ad alte dosi (>800 µg/giorno di beclometasone dipropionato o equivalente) nei 30 giorni precedenti (sono consentiti steroidi per via inalatoria e topici a basso dosaggio [≤800 µg/giorno di beclometasone dipropionato o equivalente]).
35. - Il soggetto ha donato >450 ml di sangue o componenti del sangue entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
36. Il soggetto segnala la partecipazione ad attività faticose o sport di contatto entro 24 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
37. Il soggetto ha un risultato positivo al test per anfetamine (incluse metanfetamine ed ecstasy/metilendiossimetamfetamina), barbiturici, benzodiazepine, cannabinoidi (incluso il tetraidrocannabinolo), metaboliti della cocaina, oppiacei (inclusi eroina, codeina e ossicodone) o alcol allo screening o al giorno 1.
38. Il soggetto ha utilizzato uno dei seguenti farmaci proibiti entro 14 giorni (o 5 emivite, qualunque sia il periodo più lungo) prima della prima iniezione di JYNNEOS: farmaci antidiabetici; anticoagulanti; anticonvulsivanti; substrati del trasportatore proteico di resistenza del cancro al seno inclusi metotrexato, mitoxantrone, imatinib, irinotecan, lapatinib, rosuvastatina, sulfasalazina e topotecan; substrati del CYP2C8 inclusi repaglinide, paclitaxel, montelukast, pioglitazone, rosiglitazone; e substrati del CYP2C19 inclusi S-mefenitoina, clobazam, diazepam, rabeprazolo, voriconazolo, lansoprazolo e omeprazolo. I farmaci non elencati qui che sono noti (o ritenuti) essere substrati del CYP3A4 possono essere consentiti a discrezione dello sperimentatore, previa consultazione con il supervisore medico, se la somministrazione presenta un rischio minimo o nullo per il soggetto.
39. Il soggetto ha utilizzato qualsiasi farmaco antivirale prescritto con l'intenzione di profilassi COVID-19, compresi quelli che si ritiene siano efficaci per la prevenzione di COVID-19 ma non sono stati autorizzati per questa indicazione, entro 1 mese prima dell'ingresso nello studio o durante lo studio .
40. Secondo il parere dello sperimentatore, il soggetto non è idoneo per l'ingresso nello studio.