Estudio para evaluar la seguridad y la farmacocinética de TPOXX® cuando se administra por vía oral durante 28 días

Criterios de inclusión:

Cada sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios para ser inscrito en este estudio:

1. El sujeto es un hombre o una mujer sanos entre 18 y 42 años de edad, inclusive, en el momento del consentimiento informado.
2. El sujeto tiene una frecuencia cardíaca en reposo >40 latidos por minuto (lpm) o
3. El sujeto tiene una prueba negativa para anticuerpos contra el VIH, antígeno de superficie de la hepatitis B y anticuerpos contra el virus de la hepatitis C.
4. El sujeto tiene glóbulos blancos ≥2500/mm3 y
5. El sujeto tiene hemoglobina dentro de los límites normales.
6. El sujeto tiene plaquetas ≥ límites inferiores normales.
7. El sujeto tiene una función renal adecuada definida como un aclaramiento de creatinina calculado >60 ml/min según lo estimado por la ecuación de Cockcroft-Gault.
8. Creatinina en hombres ≤1,7 mg/dL y en mujeres ≤1,4 mg/dL (1,3 veces el rango superior de referencia de laboratorio).

9. El sujeto tiene una función hepática adecuada en ausencia de otra evidencia de enfermedad hepática significativa definida como:

   1. Bilirrubina total
   2. Alanina aminotransferasa
   3. Aspartato aminotransferasa
   4. Fosfatasa alcalina
10. El sujeto masculino tiene un intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF)

11. Las mujeres en edad fértil tienen una prueba de embarazo (suero) de gonadotropina coriónica humana B negativa en la visita de selección y una prueba de embarazo en orina negativa el Día 1 antes de recibir el fármaco del estudio, y cumplen uno de los siguientes criterios:

    1. El sujeto o su pareja se ha sometido a esterilización quirúrgica.
    2. El sujeto es posmenopáusico, definido como 12 meses consecutivos sin menstruación sin una causa médica alternativa y tiene un nivel documentado de hormona estimulante del folículo en plasma > 40 mIU/mL.
    3. El sujeto acepta ser abstinente (heterosexualmente inactivo) durante la duración del estudio.
    4. El sujeto acepta usar de manera constante uno de los siguientes métodos anticonceptivos desde el comienzo de la selección (que había estado usando de manera constante durante al menos 30 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio) hasta 30 días después de la segunda inyección de JYNNEOS:

    i. Condones, masculinos o femeninos, con espermicida NOTA: Para sujetos masculinos, los condones deben usarse durante 90 días después de la segunda inyección de JYNNEOS. Los condones masculino y femenino no deben usarse juntos, ya que esto puede reducir su eficacia.

    ii. Diafragma o capuchón cervical con espermicida iii. Dispositivo intrauterino con espermicida iv. Anticonceptivos orales u otros métodos hormonales NOTA: Debe utilizarse otro método anticonceptivo no hormonal junto con los anticonceptivos orales.

    v. Pareja sexual masculina que se haya sometido a una vasectomía al menos 3 meses antes de la selección.

12. Los sujetos masculinos deben aceptar no donar esperma desde la primera inyección de JYNNEOS hasta 90 días después de la segunda inyección de JYNNEOS.
13. El sujeto se compromete a no donar sangre ni componentes sanguíneos durante las 4 semanas posteriores a la finalización del estudio.
14. El sujeto acepta no consumir productos que contengan cafeína o xantina durante todas las visitas del estudio; los refrescos, el café y el té designados como sin cafeína o sin cafeína se pueden consumir en los días de estudio; la cafeína se puede consumir en casa y entre las visitas al estudio.
15. El sujeto acepta cumplir con los requisitos dietéticos del estudio.
16. El sujeto se compromete a cumplir con todos los requisitos del protocolo.
17. El investigador considera que el sujeto goza de buena salud general según lo determinado por el historial médico, los resultados de las pruebas de laboratorio clínico, las mediciones de los signos vitales, los resultados del ECG de 12 derivaciones y los hallazgos del examen físico en la selección.
18. El sujeto ha leído, firmado y fechado el consentimiento informado, habiendo sido informado de los riesgos y beneficios del ensayo en un idioma que comprenda y antes de la realización de cualquier procedimiento específico del ensayo.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. El sujeto es una mujer que está embarazada o amamantando o planea quedar embarazada dentro de los 3 meses posteriores a la segunda inyección de JYNNEOS.
2. El sujeto tiene antecedentes o sospecha de exposición a la viruela, la viruela del mono o la viruela bovina, o una vacunación previa con cualquier vacuna basada en poxvirus.
3. El sujeto ha recibido alguna vacuna dentro de los 28 días anteriores al Día 1 o planea recibir una vacuna en cualquier momento durante el período de tratamiento o dentro de los 28 días posteriores al Día 29.
4. El sujeto pesa 120 kg o más.
5. Al sujeto se le ha administrado o planea recibir inmunoglobulinas y/o cualquier hemoderivado durante un período que comienza 3 meses antes de la administración de la vacuna y finaliza al finalizar el ensayo.
6. El sujeto ha utilizado cualquier fármaco o vacuna en investigación o no registrado que no sean las vacunas de prueba dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la vacuna de prueba o la administración planificada de dicho fármaco/vacuna durante el período de prueba, incluida la vacuna COVID-19 antes de la aprobación de comercialización. por la FDA.
7. El sujeto tiene un historial conocido o sospechado de vacunación contra la viruela definido como cicatriz de vacunación visible o documentación de vacunación contra la viruela o según lo informado por el sujeto.
8. El sujeto ha tenido una reacción anafiláctica previa, una respuesta sistémica grave o una hipersensibilidad grave a una inmunización previa.

9. El sujeto tiene antecedentes de cualquier afección clínicamente significativa, incluidas las siguientes:

   • Asma tratada con esteroides sistémicos orales en los últimos 6 meses
   • Diabetes mellitus (tipo 1 o 2), a excepción de la diabetes gestacional
   • Hipertensión mal controlada (repetir lecturas > 140 mm Hg sistólica y/o > 90 mm Hg diastólica)
   • Episodios de angioedema grave en los 3 años anteriores o que requirieron medicación en los 2 años anteriores
   • Traumatismo craneoencefálico que resulte en un diagnóstico de lesión cerebral traumática distinta de la conmoción cerebral
   • Episodios frecuentes de dolor de cabeza.
   • Enfermedad autoinmune activa. Las personas con vitíligo o enfermedad de la tiroides que toman reemplazo de hormona tiroidea no están excluidas.
   • Antecedentes o inmunodeficiencia activa o inmunosupresión causada por enfermedades adquiridas o congénitas o causada por tratamientos en curso, como corticosteroides crónicos (más de 14 días) en dosis altas (menos de 5 mg de prednisona [o equivalente] por día aplicados sistémicamente, es decir, por vía parenteral o por vía oral), tratamiento crónico o planificado con gotas o ungüentos para los ojos con esteroides en el momento de la inscripción o radiación, o medicamentos inmunosupresores; Los productos tópicos de corticosteroides en dosis bajas y los aerosoles nasales utilizados esporádicamente, es decir, pro re nata (según las circunstancias) están permitidos.
10. El sujeto ha recibido tratamiento en otro estudio clínico de un fármaco en investigación (o dispositivo médico) o una vacuna en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
11. El sujeto ha participado previamente en este o cualquier otro ensayo clínico que involucre TPOXX (tecovirimat).
12. El sujeto tiene alergias conocidas a cualquier componente o excipiente de TPOXX o JYNNEOS.
13. El sujeto tiene cualquier condición que posiblemente afecte la absorción del fármaco (por ejemplo, cirugía previa en el tracto gastrointestinal, incluida la extirpación de partes del estómago, intestino, hígado, vesícula biliar o páncreas, con la excepción de apendicectomía).
14. El sujeto tiene evidencia o antecedentes de enfermedades alérgicas clínicamente significativas (excepto alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en el momento de la primera inyección de JYNNEOS), enfermedades hematológicas, endocrinas, pulmonares, gastrointestinales, cardiovasculares, hepáticas, psiquiátricas o neurológicas. Se pueden hacer excepciones a estos criterios (p. ej., enfermedad articular leve y estable no asociada con enfermedad vascular del colágeno) después de discutirlo con el monitor médico.
15. El sujeto tiene antecedentes de enfermedad cardíaca, arritmias sintomáticas o asintomáticas, episodios de síncope, dolor torácico (que se diagnostica como relacionado con el corazón) o dificultad para respirar con el esfuerzo, o factores de riesgo de torsades de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia).
16. El sujeto tiene una presión arterial considerada clínicamente significativa por el investigador. La presión arterial se puede volver a medir dos veces en la posición sentada a intervalos de 5 minutos.
17. El sujeto tiene antecedentes familiares de un familiar inmediato (padre, madre, hermano o hermana) que ha tenido un inicio de cardiopatía isquémica antes de los 50 años.
18. El sujeto tiene 20 años de edad o más y tiene un riesgo ≥10 % de desarrollar un infarto de miocardio o muerte coronaria en los próximos 10 años utilizando la herramienta de evaluación de riesgos del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol: https://www.mcw.edu/calculators/ nivel objetivo de colesterol ldl.
19. El sujeto tiene un trastorno convulsivo o antecedentes de convulsiones (no incluye convulsiones febriles infantiles) o antecedentes que aumentan los riesgos de convulsiones, como una lesión importante en la cabeza que provocó la pérdida del conocimiento u otros cambios en la función diaria del sujeto, conmoción cerebral, accidente cerebrovascular, trastorno del sistema nervioso central. infección o enfermedad del sistema, o abuso de alcohol o drogas o antecedentes familiares de convulsiones idiopáticas.
20. El sujeto tiene antecedentes de úlcera péptica o sangrado gastrointestinal significativo.
21. El sujeto ha recibido tratamiento de radiación o rayos X (no rayos X de rutina) en los últimos 3 meses.
22. El sujeto ha recibido un trasplante de órgano y médula ósea, ya sea que reciba o no terapia inmunosupresora crónica.
23. El sujeto tiene un trastorno hemorrágico diagnosticado por un médico (p. ej., deficiencia de factor, coagulopatía o trastorno plaquetario que requiere precauciones especiales) o hematomas significativos o dificultades hemorrágicas con las extracciones de sangre.
24. El sujeto tiene neutropenia u otra discrasia sanguínea que el investigador ha determinado que es clínicamente significativa.
25. El sujeto tiene un defecto congénito importante o una enfermedad crónica grave, incluido cualquier tipo de cáncer que no sea el siguiente: a) cualquier cáncer no metastásico (excluyendo las neoplasias malignas hematológicas) o melanoma del cual el participante ha estado libre de enfermedad durante al menos 5 años y b) piel localizada cáncer, resecado (incluidos los carcinomas de células escamosas y de células basales).
26. El sujeto tiene antecedentes de abuso crónico de alcohol y/o abuso de drogas por vía intravenosa y/o nasal (en los últimos 6 meses).
27. El sujeto tiene un (
28. El sujeto tiene una infección viral crónica clínicamente significativa conocida (p. ej., virus linfotrópico de células T humanas I o II) o una enfermedad aguda (enfermedad sin fiebre) en el momento de la inscripción. Tenga en cuenta que las pruebas de laboratorio de detección pueden retrasarse para permitir la resolución de una condición aguda transitoria o el sujeto puede volver a examinarse.
29. El sujeto tiene cualquier condición de inmunodeficiencia confirmada o sospechada (congénita o secundaria) o enfermedad autoinmune según el historial médico y el examen físico, por ejemplo, Guillain Barré.
30. El sujeto tiene antecedentes familiares de inmunodeficiencia congénita o hereditaria.
31. El sujeto tiene alguna cirugía electiva planificada durante el estudio hasta 12 meses después de la última vacunación.
32. El sujeto ha planeado recibir inmunoglobulinas y/o productos sanguíneos dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción en el estudio o en cualquier momento durante el período del estudio hasta después del último contacto telefónico de seguridad.
33. El sujeto es un miembro o familiar del equipo del sitio del investigador.
34. El sujeto demuestra un uso a largo plazo (≥14 días consecutivos) de glucocorticoides, incluida la prednisona oral o parenteral o equivalente (>20 mg de dosis total por día), o esteroides inhalados en dosis altas (>800 µg/día de dipropionato de beclometasona o equivalente) dentro de los 30 días anteriores (se permiten dosis bajas [≤800 µg/día de dipropionato de beclometasona o equivalente] esteroides inhalados y tópicos).
35. El sujeto ha donado >450 ml de sangre o componentes sanguíneos dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
36. El sujeto informa haber participado en actividades extenuantes o deportes de contacto dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
37. El sujeto tiene un resultado positivo en la prueba de anfetaminas (incluidas metanfetaminas y éxtasis/metilendioximetanfetamina), barbitúricos, benzodiazepinas, cannabinoides (incluido tetrahidrocannabinol), metabolitos de cocaína, opiáceos (incluida heroína, codeína y oxicodona) o alcohol en la selección o en el día 1.
38. El sujeto ha usado cualquiera de los siguientes medicamentos prohibidos dentro de los 14 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes de la primera inyección de JYNNEOS: medicamento antidiabético; anticoagulantes; anticonvulsivos; sustratos de la proteína transportadora de resistencia al cáncer de mama, incluidos metotrexato, mitoxantrona, imatinib, irinotecán, lapatinib, rosuvastatina, sulfasalazina y topotecán; sustratos de CYP2C8 que incluyen repaglinida, paclitaxel, montelukast, pioglitazona, rosiglitazona; y sustratos de CYP2C19 que incluyen S-mefenitoína, clobazam, diazepam, rabeprazol, voriconazol, lansoprazol y omeprazol. Los medicamentos no enumerados aquí que se sabe (o se piensa) que son sustratos de CYP3A4 pueden permitirse a discreción del investigador, después de consultar con el monitor médico, si la administración representa poco o ningún riesgo para el sujeto.
39. El sujeto ha usado medicamentos antivirales recetados con la intención de profilaxis de COVID-19, incluidos aquellos que se cree que son efectivos para la prevención de COVID-19 pero que no han sido autorizados para esta indicación, dentro de 1 mes antes del ingreso al estudio o durante el estudio .
40. En opinión del investigador, el sujeto no es apto para participar en el estudio.