Studie k posouzení bezpečnosti a farmakokinetiky TPOXX® při perorálním podávání po dobu 28 dnů

Kritéria pro zařazení:

Každý subjekt musí splňovat všechna následující kritéria, aby se mohl zapsat do této studie:

1. Subjektem je zdravý muž nebo žena ve věku od 18 do 42 let včetně, v době informovaného souhlasu.
2. Subjekt má klidovou srdeční frekvenci >40 tepů za minutu (bpm) nebo
3. Subjekt má negativní test na protilátky proti HIV, povrchový antigen hepatitidy B a protilátky proti viru hepatitidy C.
4. Subjekt má bílé krvinky ≥2500/mm3 a
5. Subjekt má hemoglobin v normálních mezích.
6. Subjekt má krevní destičky ≥ nižší normální limity.
7. Subjekt má adekvátní renální funkci definovanou jako vypočtená clearance kreatininu >60 ml/min, jak je odhadnuto pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice.
8. Kreatinin u mužů ≤1,7 mg/dl au žen ≤1,4 mg/dl (1,3násobek horního laboratorního referenčního rozmezí).

9. Subjekt má adekvátní jaterní funkce v nepřítomnosti jiných známek významného jaterního onemocnění definovaného jako:

   1. Celkový bilirubin
   2. Alaninaminotransferáza
   3. Aspartátaminotransferáza
   4. Alkalická fosfatáza
10. Mužský subjekt má QT interval opravený pomocí Fridericiina vzorce (QTcF)

11. Ženy ve fertilním věku mají negativní těhotenský test na B-lidský choriový gonadotropin (sérum) při screeningové návštěvě a negativní těhotenský test v moči 1. den před podáním studovaného léku a splňují jedno z následujících kritérií:

    1. Subjekt nebo jeho partner podstoupil chirurgickou sterilizaci.
    2. Subjekt je postmenopauzální, definovaný jako 12 po sobě jdoucích měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny a má zdokumentovanou hladinu hormonu stimulujícího folikuly v plazmě >40 mIU/ml.
    3. Subjekt souhlasí s tím, že bude abstinovat (heterosexuálně neaktivní) po dobu trvání studie.
    4. Subjekt souhlasí s tím, že bude důsledně používat jednu z následujících metod antikoncepce od začátku screeningu (který trvale používal po dobu nejméně 30 dnů před první dávkou studovaného léku) do 30 dnů po druhé injekci JYNNEOS:

    i. Kondomy, mužské nebo ženské, se spermicidem POZNÁMKA: U mužů musí být kondomy používány po dobu 90 dnů po druhé injekci JYNNEOS. Mužské a ženské kondomy by se neměly používat společně, protože to může snížit jejich účinnost.

    ii. Bránice nebo cervikální čepice se spermicidem iii. Nitroděložní tělísko se spermicidem iv. Perorální antikoncepce nebo jiné hormonální metody POZNÁMKA: Ve spojení s perorální antikoncepcí je nutné používat jinou nehormonální metodu antikoncepce.

    v. Mužský sexuální partner, který podstoupil vazektomii alespoň 3 měsíce před screeningem.

12. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma z první injekce JYNNEOS do 90 dnů po druhé injekci JYNNEOS.
13. Subjekt souhlasí s tím, že nebude darovat krev nebo krevní složky po dobu 4 týdnů po dokončení studie.
14. Subjekt souhlasí s tím, že nebude konzumovat produkty obsahující kofein nebo xanthin během všech studijních návštěv; limonády, káva a čaj označené jako bez kofeinu nebo bez kofeinu mohou být konzumovány ve dnech studia; kofein lze konzumovat doma a mezi studijními návštěvami.
15. Subjekt souhlasí s dodržováním dietních požadavků studie.
16. Subjekt souhlasí s dodržováním všech požadavků protokolu.
17. Zkoušející má za to, že subjekt je celkově v dobrém zdravotním stavu, jak je stanoveno na základě lékařské anamnézy, výsledků klinických laboratorních testů, měření vitálních funkcí, výsledků 12svodového EKG a nálezů fyzikálního vyšetření při screeningu.
18. Subjekt si přečetl, podepsal a datoval informovaný souhlas a byl informován o rizicích a přínosech hodnocení v jazyce, kterému subjekt rozumí, a před provedením jakéhokoli postupu specifického pro hodnocení.

Kritéria vyloučení:

Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií budou ze studie vyloučeny:

1. Subjektem je žena, která je těhotná nebo kojí nebo plánuje otěhotnět do 3 měsíců po druhé injekci JYNNEOS.
2. Subjekt měl v anamnéze nebo suspektní expozici neštovicím, opičím neštovicím nebo kravským neštovicím nebo předchozí vakcinaci jakoukoli vakcínou na bázi poxviru.
3. Subjekt byl očkován do 28 dnů před 1. dnem nebo plánuje očkování podat kdykoli během období léčby nebo do 28 dnů po 29. dni.
4. Subjekt váží 120 kg nebo více.
5. Subjektu byly podávány nebo plánuje podávání imunoglobulinů a/nebo jakýchkoli krevních produktů během období počínaje 3 měsíci před podáním vakcíny a končícího na konci studie.
6. Subjekt použil jakýkoli testovaný nebo neregistrovaný lék nebo vakcínu jinou než zkušební vakcíny během 28 dnů před první dávkou zkušební vakcíny nebo plánované podání takového léku/vakcíny během zkušebního období, včetně vakcíny COVID-19 před schválením na trh ze strany FDA.
7. Subjekt má známou nebo předpokládanou anamnézu očkování proti neštovicím definovaným jako viditelná jizva po vakcinaci nebo dokumentace očkování proti neštovicím nebo jak to subjekt uvedl.
8. Subjekt měl předchozí anafylaktickou reakci, závažnou systémovou odpověď nebo závažnou přecitlivělost na předchozí imunizaci.

9. Subjekt má v anamnéze jakékoli klinicky významné stavy včetně následujících:

   • Astma léčené perorálními systémovými steroidy během posledních 6 měsíců
   • Diabetes mellitus (typ 1 nebo 2), s výjimkou gestačního diabetu
   • Špatně kontrolovaná hypertenze (opakované hodnoty >140 mm Hg systolického a/nebo >90 mm Hg diastolického tlaku)
   • Závažné epizody angioedému během předchozích 3 let nebo vyžadující léčbu v předchozích 2 letech
   • Trauma hlavy vedoucí k diagnóze traumatického poranění mozku jiného než otřes mozku
   • Časté epizody bolesti hlavy
   • Aktivní autoimunitní onemocnění. Nejsou vyloučeny osoby s vitiligem nebo onemocněním štítné žlázy užívající hormony štítné žlázy
   • Anamnéza nebo aktivní imunodeficience nebo imunosuprese způsobené získanými nebo vrozenými chorobami nebo způsobené probíhajícími léčbami, jako jsou chronické (déle než 14 dní) vysoké dávky kortikosteroidů (méně než 5 mg prednisonu [nebo ekvivalentu] denně aplikované systémově, tj. orálně), chronická nebo plánovaná léčba steroidními očními kapkami nebo mastí v době zařazení nebo ozařování nebo imunosupresivními léky; Přípustné jsou nízkodávkové topické přípravky s kortikosteroidy a nosní spreje používané sporadicky, tj. pro re nata (podle okolností).
10. Subjekt byl léčen v jiné klinické studii hodnoceným lékem (nebo zdravotnickým prostředkem) nebo testovanou vakcínou během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku.
11. Subjekt se již dříve účastnil tohoto nebo jakéhokoli jiného klinického hodnocení zahrnujícího TPOXX (tecovirimat).
12. Subjekt má známé alergie na jakékoli složky nebo pomocné látky TPOXX nebo JYNNEOS.
13. Subjekt má jakýkoli stav, který může ovlivnit absorpci léčiva (např. předchozí chirurgický zákrok na gastrointestinálním traktu, včetně odstranění částí žaludku, střev, jater, žlučníku nebo slinivky břišní, s výjimkou apendektomie).
14. Subjekt má důkaz nebo anamnézu klinicky významné alergické (kromě neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v době první injekce JYNNEOS), hematologického, endokrinního, plicního, gastrointestinálního, kardiovaskulárního, jaterního, psychiatrického nebo neurologického onemocnění. Výjimky z těchto kritérií (např. stabilní, mírné onemocnění kloubů nespojené s kolagenovým vaskulárním onemocněním) mohou být učiněny po diskusích s lékařským monitorem.
15. Subjekt má v anamnéze srdeční onemocnění, symptomatické nebo asymptomatické arytmie, synkopální epizody, bolest na hrudi (která je diagnostikována jako související se srdcem) nebo potíže s dýcháním při námaze nebo rizikové faktory pro torsades de pointes (např. srdeční selhání, hypokalémie).
16. Subjekt má krevní tlak považovaný zkoušejícím za klinicky významný. Krevní tlak lze znovu měřit dvakrát v sedě v 5minutových intervalech.
17. Subjekt má v rodinné anamnéze nejbližšího člena rodiny (otec, matka, bratr nebo sestra), který měl propuknutí ischemické choroby srdeční před dosažením věku 50 let.
18. Subjekt je ve věku 20 let a více a má ≥10% riziko rozvoje infarktu myokardu nebo koronární smrti během příštích 10 let pomocí nástroje pro hodnocení rizik Národního vzdělávacího programu o cholesterolu: https://www.mcw.edu/calculators/ ldl-cholesterol-goal-level.
19. Subjekt má záchvatovou poruchu nebo má v anamnéze záchvaty (nezahrnuje febrilní křeče v dětství) nebo v anamnéze, která zvyšuje riziko záchvatů, jako je významné poranění hlavy, které způsobilo ztrátu vědomí nebo jiné změny v denní funkci subjektu, otřes mozku, mrtvice, centrální nervová soustava systémové infekce nebo onemocnění nebo zneužívání alkoholu nebo drog nebo rodinná anamnéza idiopatických záchvatů.
20. Subjekt má v anamnéze peptický vřed nebo významné gastrointestinální krvácení.
21. Subjekt podstoupil během posledních 3 měsíců ozařování nebo rentgenovou léčbu (ne rutinní rentgenové záření).
22. Subjektem je po transplantaci orgánu a kostní dřeně, ať již dostává chronickou imunosupresivní terapii či nikoli.
23. Subjekt má poruchu krvácivosti diagnostikovanou lékařem (např. nedostatek faktoru, koagulopatii nebo poruchu krevních destiček vyžadující zvláštní opatření) nebo významné potíže s tvorbou modřin nebo krvácení při odběrech krve.
24. Subjekt má neutropenii nebo jinou krevní dyskrazii, kterou výzkumník určil jako klinicky významnou.
25. Subjekt má závažnou vrozenou vadu nebo závažné chronické onemocnění, včetně jakékoli jiné rakoviny, než jsou následující: a) jakýkoli nemetastatický nádor (kromě hematologických malignit) nebo melanom, jehož účastník je bez onemocnění po dobu alespoň 5 let, a b) lokalizovaná kůže rakovina, resekovaná (včetně spinocelulárního a bazaliomu).
26. Subjekt má aktivní nebo v anamnéze chronické zneužívání alkoholu a/nebo intravenózní a/nebo nazální zneužívání drog (během posledních 6 měsíců).
27. Předmět má aktuální nebo nedávné (
28. Subjekt má známou klinicky významnou chronickou virovou infekci (např. lidský T-buněčný lymfotropní virus I nebo II) nebo akutní onemocnění (nemoc bez horečky) v době zařazení. Všimněte si, že screeningové laboratorní testy mohou být zpožděny, což umožní vyřešení přechodného akutního stavu nebo může být subjekt znovu vyšetřen.
29. Subjekt má jakýkoli potvrzený nebo suspektní stav imunodeficience (vrozený nebo sekundární) nebo autoimunitní onemocnění na základě anamnézy a fyzikálního vyšetření, např. Guillain Barré.
30. Subjekt má rodinnou anamnézu vrozené nebo dědičné imunodeficience.
31. Subjekt má v průběhu studie do 12 měsíců po poslední vakcinaci jakýkoli plánovaný plánovaný chirurgický zákrok.
32. Subjekt plánoval příjem imunoglobulinů a/nebo jakýchkoli krevních produktů během 3 měsíců před zařazením do studie nebo kdykoli během období studie až do posledního bezpečnostního telefonického kontaktu.
33. Subjekt je členem nebo rodinným příslušníkem týmu výzkumného pracoviště.
34. Subjekt prokazuje dlouhodobé užívání (≥14 po sobě jdoucích dnů) glukokortikoidů, včetně perorálního nebo parenterálního prednisonu nebo ekvivalentu (>20 mg celková dávka za den), nebo vysoké dávky inhalačních steroidů (>800 µg/den beklomethasondipropionátu nebo ekvivalentu) během předchozích 30 dnů (nízká dávka [≤ 800 µg/den beklometason dipropionátu nebo ekvivalentu] inhalační a topické steroidy jsou povoleny).
35. Subjekt daroval >450 ml krve nebo krevních složek během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.
36. Subjekt uvádí účast na namáhavé aktivitě nebo kontaktních sportech během 24 hodin před první dávkou studovaného léku.
37. Subjekt má pozitivní výsledek testu na amfetaminy (včetně metamfetaminů a extáze/methylendioxymetamfetaminu), barbituráty, benzodiazepiny, kanabinoidy (včetně tetrahydrokanabinolu), metabolity kokainu, opiáty (včetně heroinu, kodeinu a oxykodonu) nebo alkohol při screeningu nebo 1. den.
38. Subjekt použil kteroukoli z následujících zakázaných medikací během 14 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před první injekcí JYNNEOS: antidiabetická medikace; antikoagulancia; antikonvulziva; substráty proteinového transportéru rezistence na rakovinu prsu včetně methotrexátu, mitoxantronu, imatinibu, irinotekanu, lapatinibu, rosuvastatinu, sulfasalazinu a topotekanu; substráty CYP2C8 včetně repaglinidu, paklitaxelu, montelukastu, pioglitazonu, rosiglitazonu; a substráty CYP2C19 včetně S-mefenytoinu, klobazamu, diazepamu, rabeprazolu, vorikonazolu, lansoprazolu a omeprazolu. Léky, které zde nejsou uvedeny a které jsou známé (nebo se o nich předpokládá), že jsou substráty CYP3A4, mohou být povoleny podle uvážení zkoušejícího po konzultaci s lékařským monitorem, pokud podávání představuje pro subjekt malé nebo žádné riziko.
39. Subjekt během 1 měsíce před vstupem do studie nebo během studie použil jakákoli antivirová léčiva na předpis se záměrem profylaxe COVID-19, včetně těch, která jsou považována za účinná pro prevenci COVID-19, ale pro tuto indikaci nemají povolení .
40. Podle názoru zkoušejícího není subjekt vhodný pro vstup do studie.