PSB202 chez les patients atteints de tumeurs malignes à cellules B précédemment traitées, en rechute ou indolentes

Critère d'intégration:

Phase 1a (augmentation de dose) :

1. CD20+ histologiquement confirmé exprimant un LNH indolent (défini ci-dessous), une LLC ou une MW, en échec ou intolérant aux traitements standard ;
2. En rechute/réfractaire après au moins 2 lignes antérieures de traitement standard. Les traitements antérieurs reçus doivent être documentés sur le formulaire de demande d'inscription. Pour le LF, le traitement antérieur doit avoir inclus au moins 1 régime contenant du rituximab.

3. Trois premiers niveaux de dose : de l'avis de l'investigateur, capable de tolérer des doses potentiellement sous-thérapeutiques de PSB202 pendant la durée d'une fenêtre d'observation DLT de 28 jours.

   Phase 1b - Extension de dose :

4. Expression de CD20+ confirmée histologiquement. Pour le CD37+, s'il n'est pas disponible dans le dossier lors du dépistage, l'expression du CD37+ peut être documentée à partir d'un échantillon de sang nouveau ou archivé après l'inscription.
5. LNH indolent en rechute : les histologies pouvant être incluses sont la LLC/LLL, le MZL, le lymphome du MALT, le LNH folliculaire, le MCL ou l'échec de la MW, la rechute/réfractaire ou l'intolérance à au moins 2 traitements standard. (APPENDICE B). Pour le LF, le traitement antérieur doit avoir inclus du rituximab. MCL doit avoir reçu un agent alkylant préalable.
6. Les patients doivent avoir documenté la progression de la maladie après au moins deux régimes de soins standard antérieurs.

7. Les patients doivent avoir une maladie mesurable.

   Tous les patients :

8. Consentement éclairé signé ;
9. Groupe d'oncologie coopérative de l'Est (ECOG) 0-2
10. La dernière dose de tout traitement par anticorps anti-CD20 doit avoir été > 4 semaines avant la première dose de PSB202
11. Les patients ayant des antécédents médicaux de positivité Covid-19 dans les 6 mois précédant l'inscription doivent être retestés dans les 7 jours suivant l'inscription et confirmer la négativité Covid-19 par un test PCR.
12. Au moins 18 ans. Il n'y a pas de limite d'âge supérieure.
13. Quatre semaines de sevrage de tout autre traitement anticancéreux antérieur, y compris le rituximab ou les inhibiteurs de BTK. Cependant, certains patients lourdement prétraités sont à risque de morbidité significative due à une progression accélérée de la maladie ou à une « poussée » lorsque le traitement est interrompu avant le début d'un traitement efficace ultérieur. En l'absence de toxicité résiduelle et avec l'approbation documentée du moniteur médical, ces patients peuvent recevoir le médicament à l'étude après cinq demi-vies du médicament après l'arrêt du traitement immédiat avant l'étude.

14. État hématologique et de coagulation adéquat, défini comme suit sur C1D1 avant le traitement :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 0,75 milliard/L ; ne nécessitant pas de facteurs de croissance; après la période DLT, le soutien du facteur de croissance est autorisé et considéré comme des soins de soutien.
    2. Numération plaquettaire ≥ 75 milliards/L ne nécessitant pas de soutien transfusionnel ; s'il existe une atteinte documentée de la moelle osseuse, des transfusions de plaquettes peuvent être utilisées jusqu'à 7 jours avant C1D1 pour atteindre ce seuil.
    3. Hémoglobine (Hb) ≥ 9 mg/dL ne nécessitant pas de soutien transfusionnel ni de facteurs de croissance. Après la période DLT, le soutien du facteur de croissance est autorisé et considéré comme des soins de soutien.
    4. Coagulation adéquate, définie comme aPTT et PT (INR) ne dépassant pas 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) (les patients correctement anticoagulés pour une condition médicale préexistante [par exemple, la fibrillation auriculaire] peuvent être éligibles avec l'approbation documentée du sponsor).

15. Fonction hépatique adéquate, définie comme :

    1. ALT ou AST ≤ 2,5 X la LSN ou ≤ 5 X LSN avec atteinte hépatique documentée.
    2. Bilirubine totale ≤1,5 ​​X LSN ou ≤3 X LSN avec atteinte hépatique documentée et/ou maladie de Gilbert
    3. Fonction rénale adéquate, avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 50 mL/minute.
16. Capacité à se conformer au traitement ambulatoire, à la surveillance en laboratoire et aux visites cliniques requises pendant la durée de la participation à l'étude.

17. Volonté des hommes et des femmes en âge de procréer d'observer une contraception conventionnelle et efficace pendant la durée du traitement et pendant les 3 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude ; cela peut inclure des méthodes barrières telles que le préservatif ou le diaphragme avec gel spermicide.

    Critère d'exclusion

    Phase 1a (augmentation de dose) uniquement :

18. LNH avec maladie volumineuse définie comme une masse ≥ 10 cm de diamètre le plus long

19. Transformation (par exemple, transformation de Richter, leucémie prolymphocytaire, LNH transformé, lymphome blastoïde) avant le début prévu de PSB202. De plus, aucun traitement expérimental concomitant n'est autorisé.

    Tous les patients : Phase 1a (augmentation de la dose) et Phase 1b (augmentation de la dose) :

20. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début prévu de PSB202
21. Radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des patients recevant une radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou recevant une radiothérapie du cerveau entier, qui doit être terminée au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude
22. La poursuite de certaines thérapies anticancéreuses standard, y compris l'hormonothérapie pour le cancer du sein et de la prostate, et le soutien des facteurs de croissance après la fin de la période DLT, est autorisée.
23. Le traitement thérapeutique par anticorps monoclonaux doit être interrompu au moins 4 semaines avant la première dose de PSB202. Le PSB202 peut être commencé plus tôt après un agent expérimental antérieur ou un traitement anticancéreux si l'investigateur le considère comme sûr et dans le meilleur intérêt du patient (par exemple, pour éviter une poussée de la maladie) et avec l'approbation documentée du sponsor.
24. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure à CTCAE (version 5.0) de grade 2 ou supérieur au moment du début du traitement de l'étude, à l'exception de l'alopécie.
25. Antécédents de greffe de cellules souches autologues (auto-SCT) ou de traitement par cellules T modifiées par le récepteur de l'antigène chimérique (CAR-T) au cours des 180 derniers jours avec l'un des éléments suivants : cytopénie due à une récupération incomplète du nombre de cellules sanguines après la -Traitement par cytokines, symptômes résiduels de neurotoxicité > Grade 1, ou traitement immunosuppresseur en cours.
26. Maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD, y compris résultant de toute greffe d'organe solide antérieure, si elle a été reçue) ou traitement immunosuppresseur en cours.
27. Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques (allo-SCT) ou CAR-T allogénique à tout moment dans les antécédents médicaux du patient
28. Atteinte connue du système nerveux central (SNC) par le lymphome. Les patients ayant déjà reçu un traitement pour une atteinte du SNC qui sont neurologiquement stables et sans signe de maladie active du SNC peuvent être éligibles si une justification clinique est fournie par l'investigateur et avec l'approbation documentée du sponsor
29. Cytopénie auto-immune active (p. ex., anémie hémolytique auto-immune [AHAI], purpura thrombocytopénique idiopathique [PTI])
30. Accident vasculaire cérébral (AVC), accident ischémique transitoire (AIT), infarctus du myocarde, angor instable ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) < 6 mois de dépistage à l'étude ; intervalle QT ECG moyen corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) > 450 millisecondes (ms) (hommes) ou > 470 ms (femmes) obtenu à partir de trois ECG ; arythmie non contrôlée < 3 mois de dépistage de l'étude. Les patients présentant des arythmies à fréquence contrôlée peuvent être éligibles pour l'entrée dans l'étude à la discrétion de l'investigateur.
31. Infection bactérienne, virale, fongique ou parasitaire systémique active non contrôlée (à l'exception de l'infection fongique des ongles), ou autre processus pathologique actif cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur et du promoteur, rend indésirable la participation du patient à l'essai. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.
32. Un test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est exclu (en raison d'interactions médicamenteuses potentielles entre les médicaments antirétroviraux et le PSB202 et du risque d'infections opportunistes). Pour les patients dont le statut VIH est inconnu, le test de dépistage du VIH sera effectué lors du dépistage
33. Hépatite virale active (tests B ou C, HBsAg, anti-HBs/HBcAb et anti-HCV Ac) démontrée par une sérologie positive ou nécessitant un traitement. Les sujets qui sont anti-HBs/HBcAb (+) sans ADN du VHB détectable sont éligibles. Les sujets ayant des antécédents d'hépatite C et ayant reçu un traitement curatif réussi sont éligibles.
34. Grossesse ou allaitement.
35. Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique < 2 ans avant le dépistage, sauf hypothyroïdie, vitiligo, maladie de Grave, maladie de Hashimoto ou diabète de type I. Les patients souffrant d'asthme ou d'atopie infantile qui n'ont pas été actifs au cours des 2 années précédant le dépistage de l'étude sont éligibles.
36. Antécédents de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse ou de cirrhose
37. Antécédents de pneumonite ou de maladie pulmonaire interstitielle

38. Les patients atteints de maladies ou d'affections médicales importantes, telles qu'évaluées par l'investigateur et le commanditaire, qui augmenteraient considérablement le rapport risque-bénéfice de la participation à l'étude.

    -