PSB202 in pazienti con neoplasie a cellule B precedentemente trattate, recidivanti e indolenti

Criterio di inclusione:

Fase 1a (aumento della dose):

1. CD20+ istologicamente confermato che esprime NHL indolente (definito di seguito), LLC o WM, fallimento o intolleranza alle terapie standard di cura;
2. Recidivante/refrattaria a seguito di almeno 2 precedenti linee di trattamento standard di cura. I trattamenti precedenti ricevuti devono essere documentati nel modulo di richiesta di iscrizione. Per FL, il trattamento precedente deve aver incluso almeno 1 regime contenente rituximab.

3. Primi tre livelli di dose: secondo l'opinione dello sperimentatore, in grado di tollerare dosi potenzialmente subterapeutiche di PSB202 per la durata di una finestra di osservazione DLT di 28 giorni.

   Fase 1b - Espansione della dose:

4. Espressione CD20+ istologicamente confermata. Per CD37+, se non disponibile dal grafico allo screening, l'espressione di CD37+ può essere documentata da un campione di sangue nuovo o archiviato dopo l'arruolamento.
5. NHL indolente recidivato: le istologie che possono essere incluse sono CLL/SLL, MZL, MALT-linfoma, NHL follicolare, MCL o WM fallito, recidivato/refrattario o intollerante ad almeno 2 terapie standard di cura. (APPENDICE B). Per FL, il trattamento precedente deve aver incluso rituximab. MCL deve aver ricevuto un precedente agente alchilante.
6. I pazienti devono avere una progressione della malattia documentata dopo almeno due precedenti regimi standard di cura.

7. I pazienti devono avere una malattia misurabile.

   Tutti i pazienti:

8. Consenso informato firmato;
9. Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) 0-2
10. L'ultima dose di qualsiasi terapia con anticorpi anti-CD20 deve essere stata >4 settimane prima della prima dose di PSB202
11. I pazienti con una storia medica di positività al Covid-19 entro 6 mesi prima dell'arruolamento, devono essere sottoposti a nuovo test entro 7 giorni dall'arruolamento e confermare la negatività al Covid-19 mediante un test PCR.
12. Almeno 18 anni di età. Non ci sono limiti di età superiore.
13. Quattro settimane di wash-out da qualsiasi altra precedente terapia antitumorale, inclusi rituximab o inibitori di BTK. Tuttavia, alcuni pazienti pesantemente pretrattati sono a rischio di morbilità significativa per progressione accelerata della malattia o "riacutizzazione" quando il trattamento viene interrotto prima dell'inizio della successiva terapia efficace. In assenza di tossicità residua e con l'approvazione documentata del Medical Monitor, tali pazienti possono ricevere il farmaco in studio dopo che sono trascorse cinque emivite del farmaco a seguito dell'interruzione della terapia pre-studio immediata.

14. Adeguato stato ematologico e della coagulazione, definito come segue su C1D1 prima del trattamento:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 0,75 miliardi/L; non richiedere fattori di crescita; dopo il periodo DLT, il supporto del fattore di crescita è consentito e considerato terapia di supporto.
    2. Conta piastrinica ≥75 miliardi/L che non richiede supporto trasfusionale; se è documentato il coinvolgimento del midollo osseo, le trasfusioni di piastrine possono essere utilizzate fino a 7 giorni prima del C1D1 per raggiungere questa soglia.
    3. Emoglobina (Hb) ≥9 mg/dL che non richiede supporto trasfusionale o fattori di crescita. Dopo il periodo DLT, il supporto del fattore di crescita è consentito e considerato terapia di supporto.
    4. Coagulazione adeguata, definita come aPTT e PT (INR) non superiore a 1,5 × limite superiore della norma (ULN) (i pazienti opportunamente anticoagulati per una condizione medica preesistente [ad esempio, fibrillazione atriale] possono essere idonei con l'approvazione documentata dello Sponsor).

15. Adeguata funzionalità epatica, definita come:

    1. ALT o AST ≤2,5 X ULN o ≤5 X ULN con coinvolgimento epatico documentato.
    2. Bilirubina totale ≤1,5 ​​X ULN o ≤3 X ULN con coinvolgimento epatico documentato e/o malattia di Gilbert
    3. Funzionalità renale adeguata, con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥50 ml/minuto.
16. Capacità di rispettare il trattamento ambulatoriale, il monitoraggio di laboratorio e le visite cliniche richieste per la durata della partecipazione allo studio.

17. Disponibilità di uomini e donne con potenziale riproduttivo a osservare il controllo delle nascite convenzionale ed efficace per la durata del trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio; questo può includere metodi di barriera come il preservativo o il diaframma con gel spermicida.

    Criteri di esclusione

    Solo fase 1a (aumento della dose):

18. NHL con malattia voluminosa definita come una massa ≥10 cm nel diametro più lungo

19. Trasformazione (ad esempio, trasformazione di Richter, leucemia prolinfocitica, NHL trasformato, linfoma blastoide) prima dell'inizio pianificato di PSB202. Inoltre, non è consentita alcuna terapia sperimentale concomitante.

    Tutti i pazienti: Fase 1a (incremento della dose) e Fase 1b (espansione della dose):

20. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio pianificato di PSB202
21. Radioterapia con un campo di radiazioni limitato per la palliazione entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei pazienti che ricevono radiazioni su più del 30% del midollo osseo o che ricevono radioterapia dell'intero cervello, che deve essere completata almeno 4 settimane prima la prima dose del trattamento in studio
22. È consentita la continuazione di alcune terapie antitumorali standard di cura, inclusa la terapia ormonale per il cancro al seno e alla prostata e il supporto del fattore di crescita dopo il completamento del periodo DLT.
23. Il trattamento terapeutico con anticorpi monoclonali deve essere interrotto almeno 4 settimane prima della prima dose di PSB202. PSB202 può essere avviato prima di un precedente agente sperimentale o di una terapia antitumorale se considerato dallo sperimentatore sicuro e nel miglior interesse del paziente (ad esempio, per evitare la riacutizzazione della malattia) e con l'approvazione documentata dello Sponsor.
24. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una terapia precedente superiore a CTCAE (versione 5.0) di Grado 2 o superiore al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia.
25. Storia di trapianto autologo di cellule staminali (auto-SCT) o terapia con cellule T modificate con recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) negli ultimi 180 giorni con uno qualsiasi dei seguenti: citopenie da recupero incompleto della conta delle cellule del sangue post-trapianto, necessità di anti -terapia con citochine, sintomi residui di neurotossicità > Grado 1 o terapia immunosoppressiva in corso.
26. Malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD, incluso il risultato di eventuali precedenti trapianti di organi solidi, se ricevuti) o terapia immunosoppressiva in corso.
27. Anamnesi di trapianto allogenico di cellule staminali (allo-SCT) o CAR-T allogenico in qualsiasi momento della storia clinica del paziente
28. Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da linfoma. I pazienti con precedente trattamento per il coinvolgimento del SNC che sono neurologicamente stabili e senza evidenza di malattia attiva del SNC possono essere ammissibili se lo sperimentatore fornisce un razionale clinico e con l'approvazione documentata dello Sponsor
29. Citopenia autoimmune attiva (ad esempio, anemia emolitica autoimmune [AIHA], porpora trombocitopenica idiopatica [ITP])
30. Accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), infarto del miocardio, angina instabile o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) <6 mesi di screening dello studio; intervallo QT ECG medio corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) > 450 millisecondi (ms) (maschi) o > 470 ms (femmine) ottenuto da tre ECG; aritmia incontrollata < 3 mesi di screening dello studio. I pazienti con aritmie a frequenza controllata possono essere idonei per l'ingresso nello studio a discrezione dello sperimentatore.
31. Infezione batterica, virale, fungina o parassitaria sistemica attiva incontrollata (ad eccezione dell'infezione fungina delle unghie) o altro processo patologico attivo clinicamente significativo che, a parere dello sperimentatore e dello sponsor, rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
32. Il test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) è escluso (a causa di potenziali interazioni farmacologiche tra farmaci antiretrovirali e PSB202 e rischio di infezioni opportunistiche). Per i pazienti con stato HIV sconosciuto, il test HIV verrà eseguito durante lo Screening
33. Epatite virale attiva (test B o C, HBsAg, anti-HBs/HBcAb e anti-HCV Ab) come dimostrato da sierologia positiva o che richiede trattamento. Sono idonei i soggetti che sono anti-HBs/HBcAb (+) senza HBV-DNA rilevabile. Sono ammissibili i soggetti con una storia di epatite C e che hanno ricevuto un trattamento curativo di successo.
34. Gravidanza o allattamento.
35. - Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che richieda una terapia sistemica <2 anni prima dello screening eccetto ipotiroidismo, vitiligine, morbo di Graves, malattia di Hashimoto o diabete di tipo I. Sono ammissibili i pazienti con asma infantile o atopia che non è stata attiva nei 2 anni precedenti lo screening dello studio.
36. Storia di danno epatico indotto da farmaci o cirrosi
37. Storia di polmonite o malattia polmonare interstiziale

38. Pazienti con malattie o condizioni mediche significative, come valutato dallo sperimentatore e dallo sponsor, che aumenterebbero sostanzialmente il rapporto rischio-beneficio della partecipazione allo studio.

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