PSB202 en pacientes con neoplasias malignas de células B indolentes, recidivantes y tratadas previamente

Criterios de inclusión:

Fase 1a (escalada de dosis):

1. CD20+ confirmado histológicamente que expresa LNH indolente (definido a continuación), CLL o WM, con fracaso o intolerancia a las terapias estándar de atención;
2. Recaído/refractario después de al menos 2 líneas previas de tratamiento estándar de atención. Los tratamientos anteriores recibidos deben documentarse en el formulario de solicitud de inscripción. Para FL, el tratamiento previo debe haber incluido al menos 1 régimen que contenga rituximab.

3. Primeros tres niveles de dosis: en opinión del investigador, capaz de tolerar dosis potencialmente subterapéuticas de PSB202 durante una ventana de observación de DLT de 28 días.

   Fase 1b - Expansión de dosis:

4. Expresión de CD20+ confirmada histológicamente. Para CD37+, si no está disponible en el gráfico en la selección, la expresión de CD37+ puede documentarse a partir de una muestra de sangre nueva o archivada después de la inscripción.
5. LNH indolente recidivante: las histologías que se pueden incluir son CLL/SLL, MZL, MALT-linfoma, LNH folicular, MCL o WM fallido, recidivante/refractario o intolerante a al menos 2 tratamientos estándar de atención. (APÉNDICE B). Para FL, el tratamiento previo debe haber incluido rituximab. MCL debe haber recibido un agente alquilante previo.
6. Los pacientes deben tener una progresión documentada de la enfermedad después de al menos dos regímenes previos de atención estándar.

7. Los pacientes deben tener una enfermedad medible.

   Todos los pacientes:

8. Consentimiento informado firmado;
9. Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0-2
10. La última dosis de cualquier terapia con anticuerpos anti-CD20 debe haber sido > 4 semanas antes de la primera dosis de PSB202
11. Los pacientes con antecedentes médicos de positividad de Covid-19 en los 6 meses anteriores a la inscripción deben volver a hacerse la prueba dentro de los 7 días posteriores a la inscripción y confirmar la negatividad de Covid-19 mediante una prueba de PCR.
12. Al menos 18 años de edad. No hay restricción de edad superior.
13. Cuatro semanas de lavado de cualquier otra terapia anterior contra el cáncer, incluidos rituximab o inhibidores de BTK. Sin embargo, algunos pacientes que han recibido un tratamiento previo intenso corren el riesgo de sufrir una morbilidad significativa debido a la progresión acelerada de la enfermedad o "exacerbación" cuando el tratamiento se interrumpe antes del inicio de una terapia eficaz subsiguiente. En ausencia de toxicidad residual y con la aprobación documentada de Medical Monitor, dichos pacientes pueden recibir el fármaco del estudio después de que hayan transcurrido cinco vidas medias del fármaco tras la interrupción de la terapia inmediata anterior al estudio.

14. Estado hematológico y de coagulación adecuado, definido como el siguiente en C1D1 antes del tratamiento:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 0,75 mil millones/L; no requiere factores de crecimiento; después del período DLT, se permite el apoyo del factor de crecimiento y se considera atención de apoyo.
    2. Recuento de plaquetas ≥75 mil millones/L que no requiere apoyo transfusional; si hay afectación documentada de la médula ósea, se pueden usar transfusiones de plaquetas hasta 7 días antes de C1D1 para alcanzar este umbral.
    3. Hemoglobina (Hb) ≥9 mg/dL que no requiera soporte transfusional ni factores de crecimiento. Después del período DLT, se permite el apoyo del factor de crecimiento y se considera atención de apoyo.
    4. Coagulación adecuada, definida como aPTT y PT (INR) no superior a 1,5 × límite superior de lo normal (LSN) (los pacientes anticoagulados adecuadamente por una afección médica preexistente [p. ej., fibrilación auricular] pueden ser elegibles con la aprobación documentada del Patrocinador).

15. Función hepática adecuada, definida como:

    1. ALT o AST ≤2.5 X LSN o ≤5 X LSN con compromiso hepático documentado.
    2. Bilirrubina total ≤1.5 X ULN o ≤3 X ULN con compromiso hepático documentado y/o enfermedad de Gilbert
    3. Función renal adecuada, con tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 50 ml/minuto.
16. Capacidad para cumplir con el tratamiento ambulatorio, el control de laboratorio y las visitas clínicas requeridas durante la duración de la participación en el estudio.

17. Voluntad de hombres y mujeres con potencial reproductivo de observar métodos anticonceptivos convencionales y efectivos durante la duración del tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio; esto puede incluir métodos de barrera como el condón o el diafragma con gel espermicida.

    Criterio de exclusión

    Fase 1a (aumento de la dosis) únicamente:

18. LNH con enfermedad voluminosa definida como una masa ≥10 cm en el diámetro más largo

19. Transformación (p. ej., transformación de Richter, leucemia prolinfocítica, NHL transformado, linfoma blastoide) antes del inicio planificado de PSB202. Además, no se permite ninguna terapia de investigación concurrente.

    Todos los pacientes: Fase 1a (aumento de dosis) y Fase 1b (expansión de dosis):

20. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio planificado de PSB202
21. Radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto para pacientes que reciben radiación en más del 30 % de la médula ósea o que reciben radioterapia total del cerebro, que debe completarse al menos 4 semanas antes de la la primera dosis del tratamiento del estudio
22. Se permite la continuación de ciertas terapias estándar de atención contra el cáncer, incluida la terapia hormonal para el cáncer de mama y de próstata, y el apoyo del factor de crecimiento después de completar el período DLT.
23. El tratamiento con anticuerpos monoclonales terapéuticos debe suspenderse al menos 4 semanas antes de la primera dosis de PSB202. PSB202 puede iniciarse antes que un agente en investigación previo o una terapia contra el cáncer si el investigador lo considera seguro y en el mejor interés del paciente (p. ej., para evitar un brote de la enfermedad) y con la aprobación documentada del Patrocinador.
24. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior mayor que CTCAE (versión 5.0) Grado 2 o mayor al momento de comenzar el tratamiento del estudio, excepto por alopecia.
25. Antecedentes de trasplante autólogo de células madre (auto-SCT) o terapia de células T modificadas con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) en los últimos 180 días con cualquiera de los siguientes: citopenias por conteo incompleto de células sanguíneas recuperación posterior al trasplante, necesidad de anti -terapia con citoquinas, síntomas residuales de neurotoxicidad > grado 1 o terapia inmunosupresora en curso.
26. Enfermedad activa de injerto contra huésped (GVHD, incluida la resultante de cualquier trasplante previo de órganos sólidos, si se recibió) o terapia inmunosupresora en curso.
27. Antecedentes de trasplante alogénico de células madre (alo-SCT) o CAR-T alogénico en cualquier momento en el historial médico del paciente
28. Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC) por linfoma. Los pacientes con tratamiento previo para la afectación del SNC que están neurológicamente estables y sin evidencia de enfermedad activa del SNC pueden ser elegibles si el investigador proporciona una justificación clínica y con la aprobación documentada del patrocinador.
29. Citopenia autoinmune activa (p. ej., anemia hemolítica autoinmune [AIHA], púrpura trombocitopénica idiopática [ITP])
30. Accidente cerebrovascular (CVA), ataque isquémico transitorio (AIT), infarto de miocardio, angina inestable o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) < 6 meses de selección del estudio; intervalo QT medio del ECG corregido según la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 milisegundos (ms) (hombres) o > 470 ms (mujeres) obtenido de tres ECG; arritmia no controlada < 3 meses de cribado del estudio. Los pacientes con arritmias de frecuencia controlada pueden ser elegibles para participar en el estudio a discreción del investigador.
31. Infección bacteriana, viral, fúngica o parasitaria sistémica activa no controlada (excepto la infección fúngica de las uñas) u otro proceso patológico activo clínicamente significativo que, en opinión del Investigador y el Patrocinador, hace que no sea deseable que el paciente participe en el ensayo. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
32. Se excluyen las pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (debido a las posibles interacciones farmacológicas entre los medicamentos antirretrovirales y el PSB202 y el riesgo de infecciones oportunistas). Para los pacientes con estado de VIH desconocido, la prueba de VIH se realizará en la selección
33. Hepatitis viral activa (pruebas B o C, HBsAg, anti-HBs/HBcAb y anti-HCV Ab) demostrada por serología positiva o que requiere tratamiento. Los sujetos que son anti-HBs/HBcAb (+) sin ADN-VHB detectable son elegibles. Los sujetos con antecedentes de hepatitis C y que hayan recibido un tratamiento curativo exitoso son elegibles.
34. Embarazo o lactancia.
35. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que requiera tratamiento sistémico < 2 años antes de la selección, excepto hipotiroidismo, vitíligo, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto o diabetes tipo I. Los pacientes con asma infantil o atopia que no hayan estado activos en los 2 años anteriores a la selección del estudio son elegibles.
36. Antecedentes de lesión hepática inducida por fármacos o cirrosis
37. Antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial

38. Pacientes con enfermedades o condiciones médicas significativas, según la evaluación del Investigador y el Patrocinador, que aumentarían sustancialmente la relación riesgo-beneficio de participar en el estudio.

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