PSB202 hos patienter med tidligere behandlede, recidiverende, indolente B-celle maligniteter

Inklusionskriterier:

Fase 1a (dosiseskalering):

1. Histologisk bekræftet CD20+, der udtrykker indolent NHL (defineret nedenfor), CLL eller WM, svigtet eller intolerant over for standardbehandlinger;
2. Tilbagefaldende/refraktær efter mindst 2 tidligere linjer med standardbehandling. Tidligere modtagne behandlinger skal dokumenteres på tilmeldingsskemaet. For FL skal forudgående behandling have omfattet mindst 1 kur indeholdende rituximab.

3. De første tre dosisniveauer: efter investigatorens mening i stand til at tolerere potentielt subterapeutiske doser af PSB202 i løbet af et 28-dages DLT-observationsvindue.

   Fase 1b - Dosisudvidelse:

4. Histologisk bekræftet CD20+-ekspression. For CD37+, hvis det ikke er tilgængeligt fra skemaet ved screening, kan CD37+-ekspression dokumenteres fra en ny eller arkiveret blodprøve efter tilmelding.
5. Recidiverende indolent NHL: histologier, der kan inkluderes, er CLL/SLL, MZL, MALT-lymfom, follikulær NHL, MCL eller WM mislykket, recidiverende/refraktær eller intolerant over for mindst 2 standardbehandlingsbehandlinger. (BILAG B). For FL skal forudgående behandling have omfattet rituximab. MCL skal have modtaget et tidligere alkyleringsmiddel.
6. Patienter skal have dokumenteret sygdomsprogression efter mindst to tidligere standardbehandlingsregimer.

7. Patienter skal have målbar sygdom.

   Alle patienter:

8. Underskrevet informeret samtykke;
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
10. Sidste dosis af enhver anti-CD20 antistofbehandling skal have været >4 uger før den første dosis PSB202
11. Patienter med en sygehistorie med Covid-19-positivitet inden for 6 måneder før tilmelding, skal testes igen inden for 7 dage efter tilmelding og bekræfte Covid-19-negativitet ved en PCR-test.
12. Mindst 18 år. Der er ingen øvre aldersbegrænsning.
13. Fire ugers udvaskning fra enhver anden tidligere kræftbehandling, inklusive rituximab eller BTK-hæmmere. Nogle stærkt forbehandlede patienter er imidlertid i risiko for betydelig morbiditet fra accelereret sygdomsprogression eller "opblussen", når behandlingen afbrydes før påbegyndelse af efterfølgende effektiv behandling. Fraværende resterende toksicitet og med dokumenteret Medical Monitor-godkendelse kan sådanne patienter modtage undersøgelseslægemiddel, efter at fem lægemiddelhalveringstider er gået efter afbrydelse af den umiddelbare præ-undersøgelsesbehandling.

14. Tilstrækkelig hæmatologisk og koagulationsstatus, defineret som følgende på C1D1 før behandling:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 0,75 milliarder/L; ikke kræver vækstfaktorer; efter DLT-perioden er vækstfaktorstøtte tilladt og betragtes som støttende pleje.
    2. Blodpladetal ≥75 milliarder/L, der ikke kræver transfusionsstøtte; hvis der er dokumenteret knoglemarvspåvirkning, kan blodpladetransfusioner anvendes op til 7 dage før C1D1 for at opnå denne tærskel.
    3. Hæmoglobin (Hb) ≥9 mg/dL kræver ikke transfusionsstøtte eller vækstfaktorer. Efter DLT-perioden er vækstfaktorstøtte tilladt og betragtes som støttende pleje.
    4. Tilstrækkelig koagulation, defineret som aPTT og PT (INR) ikke større end 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) (patienter passende antikoaguleret for en allerede eksisterende medicinsk tilstand [f.eks. atrieflimren] kan være berettiget med dokumenteret sponsorgodkendelse).

15. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som:

    1. ALT eller ASAT ≤2,5 X ULN eller ≤5 X ULN med dokumenteret leverpåvirkning.
    2. Total bilirubin ≤1,5 ​​X ULN eller ≤3 X ULN med dokumenteret leverpåvirkning og/eller Gilberts sygdom
    3. Tilstrækkelig nyrefunktion med estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥50 ml/minut.
16. Evne til at overholde ambulant behandling, laboratorieovervågning og påkrævede klinikbesøg i løbet af undersøgelsesdeltagelsen.

17. Vilje hos mænd og kvinder med reproduktionspotentiale til at observere konventionel og effektiv prævention under behandlingens varighed og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen; dette kan omfatte barrieremetoder såsom kondom eller diafragma med sæddræbende gel.

    Eksklusionskriterier

    Kun fase 1a (dosiseskalering):

18. NHL med omfangsrig sygdom defineret som en masse ≥10 cm i længste diameter

19. Transformation (f.eks. Richters transformation, prolymfocytisk leukæmi, transformeret NHL, blastoid lymfom) før planlagt start af PSB202. Derudover er ingen samtidig undersøgelsesterapi tilladt.

    Alle patienter: Fase 1a (dosiseskalering) og Fase 1b (dosisudvidelse):

20. Større operation inden for 4 uger før planlagt start af PSB202
21. Strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, undtagen for patienter, der får stråling til mere end 30 % af knoglemarven eller modtager strålebehandling af helhjerne, som skal afsluttes mindst 4 uger før den første dosis af studiebehandling
22. Fortsættelse af visse standardbehandlinger mod kræft, herunder hormonbehandling mod bryst- og prostatacancer, og vækstfaktorstøtte efter afslutning af DLT-perioden, er tilladt.
23. Terapeutisk monoklonalt antistofbehandling skal seponeres mindst 4 uger før den første dosis af PSB202. PSB202 kan startes hurtigere efter forudgående forsøgsmiddel eller anticancerterapi, hvis investigator vurderer det som sikkert og i patientens bedste interesse (f.eks. for at undgå sygdomsopblussen) og med dokumenteret sponsorgodkendelse.
24. Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling større end CTCAE (version 5.0) grad 2 eller højere på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen undtagen alopeci.
25. Anamnese med autolog stamcelletransplantation (auto-SCT) eller kimær antigenreceptor-modificeret T-celle (CAR-T) behandling inden for de seneste 180 dage med en eller flere af følgende: cytopenier fra ufuldstændig genopretning af blodcelletal efter transplantation, behov for anti -cytokinbehandling, resterende symptomer på neurotoksicitet > Grad 1 eller igangværende immunsuppressiv behandling.
26. Aktiv graft-versus-værtssygdom (GVHD, inklusive resultat af eventuelle tidligere solide organtransplantationer, hvis modtaget), eller igangværende immunsuppressiv terapi.
27. Anamnese med allogen stamcelletransplantation (allo-SCT) eller allogen CAR-T på ethvert tidspunkt i patientens sygehistorie
28. Kendt involvering af centralnervesystemet (CNS) af lymfom. Patienter med tidligere behandling for CNS-involvering, som er neurologisk stabile og uden tegn på aktiv CNS-sygdom kan være berettigede, hvis en klinisk begrundelse er givet af investigator og med dokumenteret sponsorgodkendelse
29. Aktiv autoimmun cytopeni (f.eks. autoimmun hæmolytisk anæmi [AIHA], idiopatisk trombocytopenisk purpura [ITP])
30. Cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskæmisk anfald (TIA), myokardieinfarkt, ustabil angina eller New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt < 6 måneders undersøgelsesscreening; gennemsnitligt EKG QT-interval korrigeret i henhold til Fridericias formel (QTcF) > 450 millisekunder (ms) (mænd) eller > 470 ms (hun) opnået fra tre EKG'er; ukontrolleret arytmi < 3 måneders undersøgelsesscreening. Patienter med hastighedskontrollerede arytmier kan være berettiget til at deltage i undersøgelsen efter investigatorens skøn.
31. Aktiv ukontrolleret systemisk bakteriel, viral, svampe- eller parasitinfektion (bortset fra svampe-negleinfektion) eller anden klinisk signifikant aktiv sygdomsproces, som efter Investigator og Sponsorens mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
32. Testet positiv for humant immundefektvirus (HIV) er udelukket (på grund af potentielle lægemiddelinteraktioner mellem antiretrovirale lægemidler og PSB202 og risiko for opportunistiske infektioner). For patienter med ukendt HIV-status vil der blive udført HIV-test ved Screening
33. Aktiv viral hepatitis (B eller C, HBsAg, anti-HBs/HBcAb og anti-HCV Ab-test) som påvist ved positiv serologi eller behandlingskrævende. Forsøgspersoner, der er anti-HBs/HBcAb (+) uden påviselig HBV-DNA, er kvalificerede. Personer med en historie med hepatitis C og har modtaget vellykket helbredende behandling er kvalificerede.
34. Graviditet eller amning.
35. Aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling < 2 år før screening undtagen hypothyroidisme, vitiligo, Graves sygdom, Hashimotos sygdom eller type I diabetes. Patienter med astma eller atopi i barndommen, som ikke har været aktive i de 2 år forud for undersøgelsesscreeningen, er berettigede.
36. Anamnese med lægemiddelinduceret leverskade eller skrumpelever
37. Anamnese med pneumonitis eller interstitiel lungesygdom

38. Patienter med betydelige medicinske sygdomme eller tilstande, som vurderet af efterforskeren og sponsoren, ville øge risiko-benefit-forholdet væsentligt ved at deltage i undersøgelsen.

    -