PSB202 u pacientů s dříve léčenými, recidivujícími, indolentními B-buněčnými malignitami

Kritéria pro zařazení:

Fáze 1a (eskalace dávky):

1. Histologicky potvrzený CD20+ exprimující indolentní NHL (definovaný níže), CLL nebo WM, selhal nebo netoleroval standardní terapie;
2. Recidivující/refrakterní po alespoň 2 předchozích liniích standardní péče. Předchozí obdržená ošetření musí být zdokumentována ve formuláři žádosti o zápis. U FL musí předchozí léčba zahrnovat alespoň 1 režim obsahující rituximab.

3. První tři úrovně dávek: podle názoru výzkumníka schopné tolerovat potenciálně subterapeutické dávky PSB202 po dobu 28denního pozorovacího okna DLT.

   Fáze 1b – Rozšíření dávky:

4. Histologicky potvrzená exprese CD20+. Pro CD37+, pokud není k dispozici z tabulky při screeningu, lze expresi CD37+ dokumentovat z nového nebo archivovaného krevního vzorku po zařazení.
5. Recidivující indolentní NHL: histologie, které mohou být zahrnuty, jsou CLL/SLL, MZL, MALT-lymfom, folikulární NHL, selhání MCL nebo WM, relabující/refrakterní nebo netolerující alespoň 2 standardní léčebné terapie. (PŘÍLOHA B). U FL musí předchozí léčba zahrnovat rituximab. MCL musel dostat předchozí alkylační činidlo.
6. Pacienti musí mít zdokumentovanou progresi onemocnění po alespoň dvou předchozích režimech standardní péče.

7. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění.

   Všichni pacienti:

8. Podepsaný informovaný souhlas;
9. Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) 0-2
10. Poslední dávka jakékoli anti-CD20 protilátkové terapie musí být > 4 týdny před první dávkou PSB202
11. Pacienti s anamnézou pozitivity Covid-19 do 6 měsíců před zařazením musí být znovu otestováni do 7 dnů od zařazení a potvrdit negativitu Covid-19 testem PCR.
12. Minimálně 18 let. Neexistuje žádné omezení horního věku.
13. Čtyřtýdenní vymývání z jakékoli jiné předchozí terapie rakoviny, včetně rituximabu nebo inhibitorů BTK. U některých silně předléčených pacientů však existuje riziko významné morbidity z urychlené progrese onemocnění nebo „vzplanutí“, když je léčba přerušena před zahájením následné účinné terapie. Nepřítomná reziduální toxicita a s dokumentovaným schválením Medical Monitor mohou takoví pacienti dostávat studovaný lék po uplynutí pěti poločasů léku po přerušení okamžité terapie před studií.

14. Adekvátní hematologický a koagulační stav, definovaný jako následující na C1D1 před léčbou:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 0,75 miliard/l; nevyžadující růstové faktory; po období DLT je podpora růstovým faktorem povolena a považuje se za podpůrnou péči.
    2. Počet krevních destiček ≥75 miliard/l nevyžadující podporu transfuzí; pokud je zdokumentováno postižení kostní dřeně, lze k dosažení tohoto prahu použít transfuze krevních destiček až 7 dní před C1D1.
    3. Hemoglobin (Hb) ≥9 mg/dl nevyžadující transfuzní podporu nebo růstové faktory. Po období DLT je podpora růstovým faktorem povolena a považuje se za podpůrnou péči.
    4. Adekvátní koagulace, definovaná jako aPTT a PT (INR) ne větší než 1,5 × horní hranice normálu (ULN) (pacienti vhodně antikoagulovaní pro již existující zdravotní stav [např. fibrilace síní] mohou být způsobilí s dokumentovaným schválením sponzora).

15. Přiměřená funkce jater, definovaná jako:

    1. ALT nebo AST ≤ 2,5 x ULN nebo ≤ 5 x ULN s dokumentovaným postižením jater.
    2. Celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN nebo ≤ 3 X ULN s dokumentovaným postižením jater a/nebo Gilbertovou chorobou
    3. Přiměřená funkce ledvin s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) ≥50 ml/min.
16. Schopnost dodržovat ambulantní léčbu, laboratorní sledování a požadované návštěvy kliniky po dobu účasti ve studii.

17. Ochota mužů a žen s reprodukčním potenciálem dodržovat konvenční a účinnou antikoncepci po dobu trvání léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studované léčby; to může zahrnovat bariérové ​​metody, jako je kondom nebo diafragma se spermicidním gelem.

    Kritéria vyloučení

    Pouze fáze 1a (eskalace dávky):

18. NHL s objemným onemocněním definovaným jako hmotnost ≥10 cm v nejdelším průměru

19. Transformace (např. Richterova transformace, prolymfocytární leukémie, transformovaný NHL, blastoidní lymfom) před plánovaným zahájením PSB202. Kromě toho není povolena žádná souběžná testovaná terapie.

    Všichni pacienti: Fáze 1a (eskalace dávky) a Fáze 1b (rozšíření dávky):

20. Velká operace do 4 týdnů před plánovaným zahájením PSB202
21. Radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 7 dnů od první dávky studijní léčby, s výjimkou pacientů, kteří dostávají záření na více než 30 % kostní dřeně nebo dostávají radioterapii celého mozku, která musí být dokončena alespoň 4 týdny před první dávka studijní léčby
22. Pokračování určitých standardních protinádorových terapií, včetně hormonální léčby rakoviny prsu a prostaty a podpory růstových faktorů po ukončení období DLT, je povoleno.
23. Léčba terapeutickou monoklonální protilátkou musí být přerušena minimálně 4 týdny před první dávkou PSB202. PSB202 může být zahájeno dříve po předchozí zkoumané látce nebo protinádorové terapii, pokud to zkoušející považuje za bezpečné a v nejlepším zájmu pacienta (např. aby se zabránilo vzplanutí onemocnění) a s doloženým souhlasem sponzora.
24. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí terapie vyšší než CTCAE (verze 5.0) stupeň 2 nebo vyšší v době zahájení studijní léčby s výjimkou alopecie.
25. Anamnéza autologní transplantace kmenových buněk (auto-SCT) nebo terapie chimérickými antigenními receptory modifikovanými T buňkami (CAR-T) během posledních 180 dnů s některým z následujících stavů: cytopenie z neúplného obnovení krevního obrazu po transplantaci, potřeba anti -cytokinová terapie, reziduální příznaky neurotoxicity > 1. stupně nebo probíhající imunosupresivní léčba.
26. Aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD, včetně důsledků předchozích transplantací solidních orgánů, pokud byly přijaty) nebo probíhající imunosupresivní terapie.
27. Historie alogenní transplantace kmenových buněk (allo-SCT) nebo alogenní CAR-T kdykoli v anamnéze pacienta
28. Známé postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem. Pacienti s předchozí léčbou postižení CNS, kteří jsou neurologicky stabilní a bez známek aktivního onemocnění CNS, mohou být způsobilí, pokud zkoušející poskytne klinické zdůvodnění a s doloženým souhlasem sponzora.
29. Aktivní autoimunitní cytopenie (např. autoimunitní hemolytická anémie [AIHA], idiopatická trombocytopenická purpura [ITP])
30. Cévní mozková příhoda (CVA), tranzitorní ischemická ataka (TIA), infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) < 6 měsíců screeningu studie; střední EKG QT-interval korigovaný podle Fridericiina vzorce (QTcF) > 450 milisekund (ms) (muži) nebo > 470 ms (ženy) získaný ze tří EKG; nekontrolovaná arytmie < 3 měsíce screeningu studie. Pacienti s arytmií s kontrolovanou frekvencí mohou být způsobilí pro zařazení do studie podle uvážení zkoušejícího.
31. Aktivní nekontrolovaná systémová bakteriální, virová, plísňová nebo parazitární infekce (s výjimkou plísňové infekce nehtů) nebo jiný klinicky významný aktivní chorobný proces, který podle názoru zkoušejícího a zadavatele činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii. Screening na chronické stavy není nutný.
32. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) je vyloučen (kvůli potenciálním lékovým interakcím mezi antiretrovirovými léky a PSB202 a riziku oportunních infekcí). U pacientů s neznámým HIV statusem bude HIV testování provedeno při Screeningu
33. Aktivní virová hepatitida (testy B nebo C, HBsAg, anti-HBs/HBcAb a anti-HCV Ab) prokázané pozitivní sérologií nebo vyžadující léčbu. Subjekty, které jsou anti-HBs/HBcAb (+) bez detekovatelné HBV-DNA, jsou způsobilé. Subjekty s anamnézou hepatitidy C a podstoupily úspěšnou kurativní léčbu jsou způsobilé.
34. Těhotenství nebo kojení.
35. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění vyžadující systémovou léčbu < 2 roky před screeningem s výjimkou hypotyreózy, vitiliga, Graveovy choroby, Hashimotovy choroby nebo diabetu I. typu. Vhodné jsou pacienti s dětským astmatem nebo atopií, kteří nebyli aktivní 2 roky před screeningem studie.
36. Poškození jater nebo cirhóza jater v anamnéze
37. Pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění v anamnéze

38. Pacienti s významnými zdravotními chorobami nebo stavy, podle hodnocení zkoušejícího a sponzora, které by podstatně zvýšily poměr rizika a přínosu účasti ve studii.

    -