PSB202 em Pacientes com Malignidades de Células B Indolentes, Recidivantes e Tratadas Anteriormente

Critério de inclusão:

Fase 1a (aumento da dose):

1. CD20+ confirmado histologicamente expressando NHL indolente (definido abaixo), LLC ou WM, falhou ou intolerante ao padrão de terapias de tratamento;
2. Recaída/refratária após pelo menos 2 linhas anteriores de tratamento padrão. Tratamentos anteriores recebidos devem ser documentados no formulário de solicitação de inscrição. Para FL, o tratamento anterior deve incluir pelo menos 1 regime contendo rituximabe.

3. Primeiros três níveis de dose: na opinião do investigador, capaz de tolerar doses potencialmente subterapêuticas de PSB202 durante uma janela de observação DLT de 28 dias.

   Fase 1b - Expansão da Dose:

4. Expressão de CD20+ confirmada histologicamente. Para CD37+, se não estiver disponível no gráfico na triagem, a expressão de CD37+ pode ser documentada a partir de uma amostra de sangue nova ou arquivada após a inscrição.
5. NHL indolente recidivante: as histologias que podem ser incluídas são CLL/SLL, MZL, linfoma MALT, NHL folicular, MCL ou WM falhado, recidivante/refratário ou intolerante a pelo menos 2 terapias padrão de tratamento. (APÊNDICE B). Para FL, o tratamento anterior deve incluir rituximabe. MCL deve ter recebido um agente alquilante anterior.
6. Os pacientes devem ter documentado a progressão da doença após pelo menos dois regimes de tratamento padrão anteriores.

7. Os pacientes devem ter doença mensurável.

   Todos os pacientes:

8. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado;
9. Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) 0-2
10. A última dose de qualquer terapia de anticorpo anti-CD20 deve ter sido > 4 semanas antes da primeira dose de PSB202
11. Pacientes com histórico médico de positividade para Covid-19 até 6 meses antes da inscrição devem ser testados novamente em até 7 dias após a inscrição e confirmar a negatividade da Covid-19 por um teste de PCR.
12. Pelo menos 18 anos de idade. Não há restrição de idade superior.
13. Quatro semanas de eliminação de qualquer outra terapia anterior contra o câncer, incluindo rituximabe ou inibidores de BTK. No entanto, alguns pacientes fortemente pré-tratados correm o risco de morbidade significativa devido à progressão acelerada da doença ou "surto" quando o tratamento é descontinuado antes do início da terapia eficaz subsequente. Na ausência de toxicidade residual e com aprovação documentada do Monitor Médico, esses pacientes podem receber o medicamento do estudo após cinco meias-vidas do medicamento terem passado após a descontinuação da terapia imediata pré-estudo.

14. Estado hematológico e de coagulação adequado, definido como o seguinte em C1D1 antes do tratamento:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 0,75 bilhão/L; não requer fatores de crescimento; após o período DLT, o suporte do fator de crescimento é permitido e considerado tratamento de suporte.
    2. Contagem de plaquetas ≥75 bilhões/L sem necessidade de suporte transfusional; se houver envolvimento documentado da medula óssea, transfusões de plaquetas podem ser usadas até 7 dias antes de C1D1 para atingir esse limite.
    3. Hemoglobina (Hb) ≥9 mg/dL sem necessidade de suporte transfusional ou fatores de crescimento. Após o período DLT, o suporte do fator de crescimento é permitido e considerado tratamento de suporte.
    4. Coagulação adequada, definida como aPTT e PT (INR) não superior a 1,5 × limite superior do normal (LSN) (pacientes adequadamente anticoagulados para uma condição médica preexistente [por exemplo, fibrilação atrial] podem ser elegíveis com aprovação documentada do Patrocinador).

15. Função hepática adequada, definida como:

    1. ALT ou AST ≤2,5 X LSN ou ≤5 X LSN com envolvimento hepático documentado.
    2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​X LSN ou ≤3 X LSN com envolvimento hepático documentado e/ou doença de Gilbert
    3. Função renal adequada, com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥50 mL/minuto.
16. Capacidade de cumprir o tratamento ambulatorial, monitoramento laboratorial e visitas clínicas necessárias durante a participação no estudo.

17. Disposição de homens e mulheres com potencial reprodutivo para observar o controle de natalidade convencional e eficaz durante o tratamento e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo; isso pode incluir métodos de barreira, como preservativo ou diafragma com gel espermicida.

    Critério de exclusão

    Fase 1a (escalonamento de dose) apenas:

18. NHL com doença volumosa definida como uma massa ≥10 cm no diâmetro mais longo

19. Transformação (por exemplo, transformação de Richter, leucemia prolinfocítica, NHL transformado, linfoma blastóide) antes do início planejado de PSB202. Além disso, nenhuma terapia experimental concomitante é permitida.

    Todos os pacientes: Fase 1a (aumento da dose) e Fase 1b (expansão da dose):

20. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do início planejado do PSB202
21. Radioterapia com um campo limitado de radiação para paliação dentro de 7 dias após a primeira dose do tratamento do estudo, exceto para pacientes recebendo radiação em mais de 30% da medula óssea ou recebendo radioterapia cerebral total, que deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da a primeira dose do tratamento do estudo
22. A continuação de certas terapias anticancerígenas padrão, incluindo terapia hormonal para câncer de mama e próstata e suporte de fator de crescimento após a conclusão do período DLT, é permitida.
23. O tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal deve ser descontinuado no mínimo 4 semanas antes da primeira dose de PSB202. O PSB202 pode ser iniciado mais cedo após o agente em investigação anterior ou terapia anticancerígena, se considerado pelo investigador como seguro e dentro do melhor interesse do paciente (por exemplo, para evitar o agravamento da doença) e com a aprovação documentada do Patrocinador.
24. Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior maior que CTCAE (versão 5.0) Grau 2 ou superior no momento do início do tratamento do estudo, exceto para alopecia.
25. Histórico de transplante autólogo de células-tronco (auto-SCT) ou terapia de células T modificadas por receptor de antígeno quimérico (CAR-T) nos últimos 180 dias com qualquer um dos seguintes: citopenias de recuperação incompleta de contagem de células sanguíneas pós-transplante, necessidade de anti -terapia com citocinas, sintomas residuais de neurotoxicidade > Grau 1 ou terapia imunossupressora em andamento.
26. Doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD, inclusive resultante de qualquer transplante de órgão sólido anterior, se recebido) ou terapia imunossupressora em andamento.
27. Histórico de transplante alogênico de células-tronco (alo-SCT) ou CAR-T alogênico em qualquer momento do histórico médico do paciente
28. Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) por linfoma. Pacientes com tratamento anterior para envolvimento do SNC que são neurologicamente estáveis ​​e sem evidência de doença ativa do SNC podem ser elegíveis se uma justificativa clínica for fornecida pelo Investigador e com a aprovação documentada do Patrocinador
29. Citopenia autoimune ativa (por exemplo, anemia hemolítica autoimune [AIHA], púrpura trombocitopênica idiopática [ITP])
30. Acidente vascular cerebral (AVC), ataque isquêmico transitório (AIT), infarto do miocárdio, angina instável ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) < 6 meses de triagem do estudo; intervalo QT médio do ECG corrigido de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 milissegundos (ms) (homens) ou > 470 ms (mulheres) obtido de três ECGs; arritmia não controlada < 3 meses de triagem do estudo. Os pacientes com arritmias controladas por frequência podem ser elegíveis para entrada no estudo, a critério do investigador.
31. Infecção bacteriana, viral, fúngica ou parasitária sistêmica ativa e descontrolada (exceto infecção fúngica nas unhas) ou outro processo de doença ativa clinicamente significativa que, na opinião do Investigador e do Patrocinador, torne indesejável a participação do paciente no estudo. A triagem para condições crônicas não é necessária.
32. Testado positivo para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) está excluído (devido a potenciais interações medicamentosas entre medicamentos anti-retrovirais e PSB202 e risco de infecções oportunistas). Para pacientes com status de HIV desconhecido, o teste de HIV será realizado na triagem
33. Hepatite viral ativa (testes B ou C, HBsAg, anti-HBs/HBcAb e anti-HCV Ab) demonstrada por sorologia positiva ou necessitando de tratamento. Indivíduos que são anti-HBs/HBcAb (+) sem HBV-DNA detectável são elegíveis. Indivíduos com histórico de hepatite C e que receberam tratamento curativo bem-sucedido são elegíveis.
34. Gravidez ou lactação.
35. Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que requer terapia sistêmica < 2 anos antes da triagem, exceto hipotireoidismo, vitiligo, doença de Graves, doença de Hashimoto ou diabetes tipo I. Os pacientes com asma infantil ou atopia que não estiveram ativos nos 2 anos anteriores à triagem do estudo são elegíveis.
36. História de lesão hepática induzida por drogas ou cirrose
37. História de pneumonite ou doença pulmonar intersticial

38. Pacientes com doenças ou condições médicas significativas, conforme avaliado pelo Investigador e pelo Patrocinador, que aumentariam substancialmente a relação risco-benefício de participar do estudo.

    -