PSB202 у пациентов с ранее леченными, рецидивирующими, индолентными В-клеточными злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

Фаза 1а (увеличение дозы):

1. Гистологически подтвержденный CD20+, экспрессирующий индолентную НХЛ (определение приведено ниже), ХЛЛ или WM, неэффективную или непереносимую стандартную терапию;
2. Рецидив/резистентность после как минимум 2 предыдущих линий стандартного лечения. Полученное ранее лечение должно быть задокументировано в форме запроса на регистрацию. Для ФЛ предшествующее лечение должно включать по крайней мере 1 схему, содержащую ритуксимаб.

3. Первые три уровня доз: по мнению исследователя, способны переносить потенциально субтерапевтические дозы PSB202 в течение 28-дневного окна наблюдения DLT.

   Фаза 1b - Увеличение дозы:

4. Гистологически подтвержденная экспрессия CD20+. Для CD37+, если он не указан в таблице при скрининге, экспрессия CD37+ может быть задокументирована в новом или архивном образце крови после регистрации.
5. Рецидив вялотекущей НХЛ: могут быть включены следующие гистологии: ХЛЛ/СЛЛ, МЗЛ, MALT-лимфома, фолликулярная НХЛ, неудачный МКЛ или БВ, рецидив/резистентность или непереносимость как минимум 2 стандартных методов лечения. (ПРИЛОЖЕНИЕ Б). При ФЛ предшествующее лечение должно включать ритуксимаб. MCL должен быть предварительно обработан алкилирующим агентом.
6. У пациентов должно быть задокументировано прогрессирование заболевания после как минимум двух предшествующих стандартных режимов лечения.

7. У пациентов должно быть измеримое заболевание.

   Все пациенты:

8. Подписанное информированное согласие;
9. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2
10. Последняя доза любого анти-CD20-антитела должна быть введена более чем за 4 недели до первой дозы PSB202.
11. Пациенты с положительным результатом на Covid-19 в анамнезе в течение 6 месяцев до зачисления должны пройти повторное тестирование в течение 7 дней после зачисления и подтвердить отрицательный результат на Covid-19 с помощью ПЦР-теста.
12. Не моложе 18 лет. Верхнего возрастного ограничения нет.
13. Четырехнедельный отмыв от любой другой предшествующей противоопухолевой терапии, включая ритуксимаб или ингибиторы BTK. Тем не менее, некоторые пациенты, ранее получавшие интенсивное лечение, подвержены риску значительной заболеваемости из-за ускоренного прогрессирования заболевания или «обострения» при прекращении лечения до начала последующей эффективной терапии. При отсутствии остаточной токсичности и при наличии документально подтвержденного одобрения Medical Monitor такие пациенты могут получать исследуемый препарат по истечении пяти периодов полувыведения препарата после прекращения терапии, проводимой непосредственно перед исследованием.

14. Адекватный гематологический и коагуляционный статус, определяемый следующим образом на C1D1 до лечения:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 0,75 млрд/л; не требующие факторов роста; после периода DLT поддержка факторов роста разрешена и считается поддерживающей терапией.
    2. Количество тромбоцитов ≥75 млрд/л, не требующее переливания крови; если есть подтвержденное поражение костного мозга, для достижения этого порога можно использовать переливание тромбоцитов за 7 дней до C1D1.
    3. Гемоглобин (Hb) ≥9 мг/дл, не требующий трансфузионной поддержки или факторов роста. После периода DLT поддержка факторов роста разрешена и считается поддерживающей терапией.
    4. Адекватная коагуляция, определяемая как АЧТВ и ПВ (МНО), не превышающие 1,5 × верхний предел нормы (ВГН) (пациенты, получающие адекватную антикоагулянтную терапию по поводу ранее существовавшего заболевания [например, мерцательной аритмии], могут иметь право на участие при наличии документально подтвержденного одобрения спонсора).

15. Адекватная функция печени, определяемая как:

    1. АЛТ или АСТ ≤2,5 х ВГН или ≤5 х ВГН с подтвержденным поражением печени.
    2. Общий билирубин ≤1,5 ​​х ВГН или ≤3 х ВГН с подтвержденным поражением печени и/или болезнью Жильбера
    3. Адекватная функция почек с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥50 мл/мин.
16. Способность соблюдать амбулаторное лечение, лабораторный мониторинг и обязательные визиты в клинику на время участия в исследовании.

17. Готовность мужчин и женщин с репродуктивным потенциалом соблюдать обычные и эффективные методы контроля над рождаемостью в течение всего периода лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; это может включать барьерные методы, такие как презерватив или диафрагма со спермицидным гелем.

    Критерий исключения

    Только фаза 1a (увеличение дозы):

18. НХЛ с объемным поражением, определяемым как образование ≥10 см в наибольшем диаметре

19. Трансформация (например, трансформация Рихтера, пролимфоцитарный лейкоз, трансформированная НХЛ, бластоидная лимфома) перед запланированным началом PSB202. Кроме того, не допускается одновременная экспериментальная терапия.

    Все пациенты: фаза 1a (увеличение дозы) и фаза 1b (увеличение дозы):

20. Крупная операция в течение 4 недель до запланированного начала PSB202
21. Лучевая терапия с ограниченным полем излучения для паллиативной терапии в течение 7 дней после первой дозы исследуемого лечения, за исключением пациентов, получающих облучение более 30% костного мозга или получающих лучевую терапию всего головного мозга, которые должны быть завершены не менее чем за 4 недели до начала лечения. первая доза исследуемого препарата
22. Допускается продолжение некоторых стандартных противоопухолевых терапий, включая гормональную терапию рака молочной железы и простаты, а также поддержку фактора роста после завершения периода DLT.
23. Терапевтическое лечение моноклональными антителами должно быть прекращено как минимум за 4 недели до первой дозы PSB202. PSB202 может быть начат раньше после предшествующего исследуемого агента или противоопухолевой терапии, если исследователь сочтет это безопасным и отвечающим интересам пациента (например, во избежание обострения заболевания) и при наличии документально подтвержденного одобрения спонсора.
24. Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии выше, чем CTCAE (версия 5.0) степени 2 или выше на момент начала исследуемого лечения, за исключением алопеции.
25. Трансплантация аутологичных стволовых клеток (ауто-ТСК) или терапия Т-клетками, модифицированными химерным антигенным рецептором (CAR-T), в анамнезе в течение последних 180 дней с любым из следующего: цитопения из-за неполного восстановления количества клеток крови после трансплантации, потребность в антигенах - цитокиновая терапия, остаточные симптомы нейротоксичности > 1 степени или продолжающаяся иммуносупрессивная терапия.
26. Активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ, в том числе возникшая в результате любой предшествующей трансплантации паренхиматозных органов, если она была получена) или продолжающаяся иммуносупрессивная терапия.
27. История аллогенной трансплантации стволовых клеток (алло-SCT) или аллогенной CAR-T в любое время в истории болезни пациента
28. Известное поражение центральной нервной системы (ЦНС) лимфомой. Пациенты, ранее получавшие лечение по поводу поражения ЦНС, неврологически стабильные и без признаков активного заболевания ЦНС, могут иметь право на участие, если Исследователь предоставит клиническое обоснование и при наличии документально подтвержденного одобрения Спонсора.
29. Активная аутоиммунная цитопения (например, аутоиммунная гемолитическая анемия [АИГА], идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура [ИТП])
30. Нарушение мозгового кровообращения (CVA), транзиторная ишемическая атака (TIA), инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) < 6 месяцев скрининга исследования; средний интервал QT на ЭКГ, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) > 450 миллисекунд (мс) (мужчины) или > 470 мс (женщины), полученный по трем ЭКГ; неконтролируемая аритмия < 3 месяцев скрининга исследования. Пациенты с аритмиями, контролируемыми по частоте, могут иметь право на участие в исследовании по усмотрению исследователя.
31. Активная неконтролируемая системная бактериальная, вирусная, грибковая или паразитарная инфекция (за исключением грибковой инфекции ногтей) или другой клинически значимый активный болезненный процесс, который, по мнению Исследователя и Спонсора, делает участие пациента в исследовании нежелательным. Скрининг на хронические состояния не требуется.
32. Положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) исключен (из-за потенциального лекарственного взаимодействия между антиретровирусными препаратами и PSB202 и риска оппортунистических инфекций). Для пациентов с неизвестным ВИЧ-статусом тестирование на ВИЧ будет проводиться при скрининге.
33. Активный вирусный гепатит (тесты B или C, HBsAg, анти-HBs/HBcAb и анти-HCV Ab), подтвержденный положительной серологией или требующий лечения. Субъекты с антителами к HBs/HBcAb (+) без обнаруживаемой ДНК HBV имеют право на участие. Субъекты с гепатитом С в анамнезе, получившие успешное лечебное лечение, имеют право на участие.
34. Беременность или лактация.
35. Активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе, требующее системной терапии менее чем за 2 года до скрининга, за исключением гипотиреоза, витилиго, болезни Грейвса, болезни Хашимото или диабета I типа. Пациенты с детской астмой или атопией, которые не проявляли активности в течение 2 лет до скрининга исследования, имеют право на участие.
36. Медикаментозное поражение печени или цирроз в анамнезе
37. История пневмонита или интерстициального заболевания легких

38. Пациенты со значительными медицинскими заболеваниями или состояниями, по оценке исследователя и спонсора, которые могут существенно увеличить соотношение риска и пользы от участия в исследовании.

    -