PSB202 hos pasienter med tidligere behandlede, tilbakefallende, indolente B-celle maligniteter

Inklusjonskriterier:

Fase 1a (doseeskalering):

1. Histologisk bekreftet CD20+ som uttrykker indolent NHL (definert nedenfor), CLL eller WM, mislykket eller intolerant overfor standardbehandlinger;
2. Tilbakefall/refraktær etter minst 2 tidligere behandlingslinjer med standardbehandling. Tidligere mottatte behandlinger må dokumenteres på påmeldingsskjemaet. For FL må tidligere behandling ha inkludert minst 1 kur som inneholder rituximab.

3. De første tre dosenivåene: etter etterforskerens oppfatning, i stand til å tolerere potensielt subterapeutiske doser av PSB202 i løpet av et 28-dagers DLT-observasjonsvindu.

   Fase 1b - Doseutvidelse:

4. Histologisk bekreftet CD20+ uttrykk. For CD37+, hvis det ikke er tilgjengelig fra diagrammet ved screening, kan CD37+-uttrykk dokumenteres fra en ny eller arkivert blodprøve etter registrering.
5. Residiverende indolent NHL: histologier som kan inkluderes er CLL/SLL, MZL, MALT-lymfom, follikulær NHL, MCL eller WM mislykket, residiverende/refraktær eller intolerant overfor minst 2 standardbehandlingsbehandlinger. (VEDLEGG B). For FL må tidligere behandling ha inkludert rituximab. MCL må ha mottatt et alkyleringsmiddel tidligere.
6. Pasienter må ha dokumentert sykdomsprogresjon etter minst to tidligere standardbehandlingsregimer.

7. Pasienter må ha målbar sykdom.

   Alle pasienter:

8. Signert informert samtykke;
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
10. Siste dose av eventuell anti-CD20-antistoffbehandling må ha vært >4 uker før den første dosen av PSB202
11. Pasienter med en medisinsk historie med Covid-19-positivitet innen 6 måneder før påmelding, må testes på nytt innen 7 dager etter påmelding og bekrefte Covid-19-negativitet ved en PCR-test.
12. Minst 18 år. Det er ingen øvre aldersgrense.
13. Fire ukers utvasking fra annen tidligere kreftbehandling, inkludert rituximab eller BTK-hemmere. Noen tungt forbehandlede pasienter er imidlertid i fare for betydelig sykelighet fra akselerert sykdomsprogresjon eller "oppblussing" når behandlingen avbrytes før oppstart av påfølgende effektiv behandling. Fraværende gjenværende toksisitet og med dokumentert Medical Monitor-godkjenning, kan slike pasienter få studiemedikamenter etter at fem medikamenthalveringstider har gått etter seponering av den umiddelbare pre-studiebehandlingen.

14. Tilstrekkelig hematologisk og koagulasjonsstatus, definert som følgende på C1D1 før behandling:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 0,75 milliarder/L; ikke krever vekstfaktorer; etter DLT-perioden er vekstfaktorstøtte tillatt og anses som støttende omsorg.
    2. Blodplateantall ≥75 milliarder/L som ikke krever transfusjonsstøtte; hvis det er dokumentert benmargspåvirkning, kan blodplatetransfusjoner brukes opptil 7 dager før C1D1 for å oppnå denne terskelen.
    3. Hemoglobin (Hb) ≥9 mg/dL krever ikke transfusjonsstøtte eller vekstfaktorer. Etter DLT-perioden er vekstfaktorstøtte tillatt og anses som støttende omsorg.
    4. Adekvat koagulasjon, definert som aPTT og PT (INR) ikke større enn 1,5 × øvre normalgrense (ULN) (pasienter som er passende antikoagulert for en eksisterende medisinsk tilstand [f.eks. atrieflimmer] kan være kvalifisert med dokumentert sponsorgodkjenning).

15. Tilstrekkelig leverfunksjon, definert som:

    1. ALT eller ASAT ≤2,5 X ULN eller ≤5 X ULN med dokumentert leverpåvirkning.
    2. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​X ULN eller ≤3 X ULN med dokumentert leverpåvirkning og/eller Gilberts sykdom
    3. Tilstrekkelig nyrefunksjon, med estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≥50 ml/minutt.
16. Evne til å overholde poliklinisk behandling, laboratorieovervåking og nødvendige klinikkbesøk i løpet av studiedeltakelsen.

17. Vilje hos menn og kvinner med reproduksjonspotensial til å observere konvensjonell og effektiv prevensjon under behandlingens varighet og i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen; dette kan inkludere barrieremetoder som kondom eller diafragma med sæddrepende gel.

    Eksklusjonskriterier

    Bare fase 1a (doseeskalering):

18. NHL med voluminøs sykdom definert som en masse ≥10 cm i lengste diameter

19. Transformasjon (f.eks. Richters transformasjon, prolymfocytisk leukemi, transformert NHL, blastoid lymfom) før planlagt start av PSB202. I tillegg er ingen samtidig utprøvende terapi tillatt.

    Alle pasienter: Fase 1a (doseeskalering) og Fase 1b (doseutvidelse):

20. Større operasjon innen 4 uker før planlagt oppstart av PSB202
21. Strålebehandling med et begrenset strålefelt for palliasjon innen 7 dager etter første dose av studiebehandlingen, bortsett fra pasienter som mottar stråling til mer enn 30 % av benmargen eller som mottar strålebehandling av hele hjernen, som må fullføres minst 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen
22. Fortsettelse av visse standardbehandlinger mot kreft, inkludert hormonbehandling for bryst- og prostatakreft, og vekstfaktorstøtte etter fullføring av DLT-perioden, er tillatt.
23. Terapeutisk monoklonalt antistoffbehandling må seponeres minst 4 uker før første dose av PSB202. PSB202 kan startes raskere etter tidligere undersøkelsesmiddel eller antikreftbehandling hvis etterforskeren vurderer det som trygt og i pasientens beste interesse (f.eks. for å unngå sykdomsutbrudd) og med dokumentert sponsorgodkjenning.
24. Eventuelle uavklarte toksisiteter fra tidligere behandling større enn CTCAE (versjon 5.0) grad 2 eller høyere på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen bortsett fra alopecia.
25. Anamnese med autolog stamcelletransplantasjon (auto-SCT) eller kimær antigenreseptormodifisert T-celle (CAR-T) terapi i løpet av de siste 180 dagene med ett av følgende: cytopenier fra ufullstendig gjenoppretting av blodcelletall etter transplantasjon, behov for anti -cytokinbehandling, gjenværende symptomer på nevrotoksisitet > grad 1, eller pågående immunsuppressiv behandling.
26. Aktiv graft versus vertssykdom (GVHD, inkludert resultat fra tidligere solide organtransplantasjoner, hvis mottatt), eller pågående immunsuppressiv terapi.
27. Anamnese med allogen stamcelletransplantasjon (allo-SCT) eller allogen CAR-T når som helst i pasientens sykehistorie
28. Kjent involvering av sentralnervesystemet (CNS) av lymfom. Pasienter med tidligere behandling for CNS-involvering som er nevrologisk stabile og uten bevis på aktiv CNS-sykdom kan være kvalifisert dersom en klinisk begrunnelse er gitt av etterforskeren og med dokumentert sponsorgodkjenning
29. Aktiv autoimmun cytopeni (f.eks. autoimmun hemolytisk anemi [AIHA], idiopatisk trombocytopenisk purpura [ITP])
30. Cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskemisk angrep (TIA), hjerteinfarkt, ustabil angina eller New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt < 6 måneders studiescreening; gjennomsnittlig EKG QT-intervall korrigert i henhold til Fridericias formel (QTcF) > 450 millisekunder (ms) (hanner) eller > 470 ms (kvinner) oppnådd fra tre EKG; ukontrollert arytmi < 3 måneder med studiescreening. Pasienter med frekvenskontrollerte arytmier kan være kvalifisert for studiestart etter etterforskerens skjønn.
31. Aktiv ukontrollert systemisk bakteriell, viral, sopp- eller parasittisk infeksjon (unntatt for soppspikerinfeksjon), eller annen klinisk signifikant aktiv sykdomsprosess som etter etterforskeren og sponsoren gjør det uønsket for pasienten å delta i forsøket. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.
32. Testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) er ekskludert (på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner mellom antiretrovirale medisiner og PSB202 og risiko for opportunistiske infeksjoner). For pasienter med ukjent HIV-status vil HIV-testing bli utført ved Screening
33. Aktiv viral hepatitt (B eller C, HBsAg, anti-HBs/HBcAb og anti-HCV Ab-tester) som påvist ved positiv serologi eller som krever behandling. Personer som er anti-HBs/HBcAb (+) uten påviselig HBV-DNA er kvalifisert. Personer med en historie med hepatitt C og har mottatt vellykket kurativ behandling er kvalifisert.
34. Graviditet eller amming.
35. Aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som krever systemisk terapi < 2 år før screening bortsett fra hypotyreose, vitiligo, Graves sykdom, Hashimotos sykdom eller type I diabetes. Pasienter med barneastma eller atopi som ikke har vært aktive i de 2 årene før studiescreening er kvalifisert.
36. Anamnese med legemiddelindusert leverskade eller skrumplever
37. Anamnese med pneumonitt eller interstitiell lungesykdom

38. Pasienter med betydelige medisinske sykdommer eller tilstander, som vurdert av etterforskeren og sponsoren, vil øke risiko-nytte-forholdet ved å delta i studien betydelig.

    -