PSB202 bij patiënten met eerder behandelde, recidiverende, indolente B-cel maligniteiten

Inclusiecriteria:

Fase 1a (dosisverhoging):

1. Histologisch bevestigde CD20+ met expressie van indolente NHL (hieronder gedefinieerd), CLL of WM, gefaald of intolerant voor standaardbehandelingen;
2. Recidiverend/refractair na ten minste 2 eerdere standaardbehandelingslijnen. Eerder ontvangen behandelingen moeten worden gedocumenteerd op het inschrijvingsaanvraagformulier. Voor FL moet de eerdere behandeling ten minste 1 rituximab-bevattend regime hebben omvat.

3. Eerste drie dosisniveaus: volgens de onderzoeker in staat om potentieel subtherapeutische doses PSB202 te verdragen gedurende een 28-daags DLT-observatievenster.

   Fase 1b - Dosisuitbreiding:

4. Histologisch bevestigde CD20+-expressie. Voor CD37+ kan de CD37+-expressie, indien niet beschikbaar op de kaart bij screening, worden gedocumenteerd van een nieuw of gearchiveerd bloedmonster na registratie.
5. Recidiverende indolente NHL: histologieën die kunnen worden opgenomen zijn CLL/SLL, MZL, MALT-lymfoom, folliculair NHL, MCL of WM mislukt, recidiverend/refractair of intolerant voor ten minste 2 standaardtherapieën. (BIJLAGE B). Voor FL moet de eerdere behandeling rituximab bevatten. MCL moet vooraf een alkyleringsmiddel hebben gekregen.
6. Patiënten moeten een gedocumenteerde ziekteprogressie hebben na ten minste twee eerdere standaardzorgregimes.

7. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben.

   Alle patiënten:

8. Ondertekende geïnformeerde toestemming;
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
10. De laatste dosis van een behandeling met anti-CD20-antilichamen moet >4 weken vóór de eerste dosis PSB202 zijn geweest
11. Patiënten met een medische voorgeschiedenis van Covid-19-positiviteit binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, moeten binnen 7 dagen na inschrijving opnieuw worden getest en Covid-19-negativiteit bevestigen door een PCR-test.
12. Minstens 18 jaar oud. Er is geen maximale leeftijdsbeperking.
13. Vier weken wash-out van enige andere eerdere kankertherapie, inclusief rituximab of BTK-remmers. Sommige zwaar voorbehandelde patiënten lopen echter het risico op significante morbiditeit door versnelde ziekteprogressie of "opflakkering" wanneer de behandeling wordt stopgezet voordat de daaropvolgende effectieve therapie wordt gestart. Bij afwezigheid van resterende toxiciteit en met gedocumenteerde goedkeuring van Medical Monitor, mogen dergelijke patiënten het onderzoeksgeneesmiddel krijgen nadat vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel zijn verstreken na stopzetting van de onmiddellijke pre-studietherapie.

14. Adequate hematologische en stollingsstatus, gedefinieerd als het volgende op C1D1 vóór behandeling:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 0,75 miljard/L; geen groeifactoren nodig; na de DLT-periode is groeifactorondersteuning toegestaan ​​en wordt dit beschouwd als ondersteunende zorg.
    2. Aantal bloedplaatjes ≥75 miljard/L geen transfusie-ondersteuning nodig; als er gedocumenteerde betrokkenheid van het beenmerg is, kunnen bloedplaatjestransfusies tot 7 dagen voorafgaand aan C1D1 worden gebruikt om deze drempel te bereiken.
    3. Hemoglobine (Hb) ≥9 mg/dL waarvoor geen transfusieondersteuning of groeifactoren nodig zijn. Na de DLT-periode is groeifactorondersteuning toegestaan ​​en wordt dit beschouwd als ondersteunende zorg.
    4. Adequate coagulatie, gedefinieerd als aPTT en PT (INR) niet groter dan 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN) (patiënten die op de juiste manier zijn geanticoaguleerd voor een reeds bestaande medische aandoening [bijv. Boezemfibrilleren] kunnen in aanmerking komen met gedocumenteerde goedkeuring van de sponsor).

15. Adequate leverfunctie, gedefinieerd als:

    1. ALAT of ASAT ≤2,5 x de ULN of ≤5 x ULN met gedocumenteerde leverbetrokkenheid.
    2. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN of ≤3 x ULN met gedocumenteerde leverbetrokkenheid en/of de ziekte van Gilbert
    3. Adequate nierfunctie, met geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥50 ml/minuut.
16. Mogelijkheid om te voldoen aan poliklinische behandeling, laboratoriummonitoring en vereiste kliniekbezoeken voor de duur van studiedeelname.

17. Bereidheid van mannen en vrouwen met reproductief vermogen om conventionele en effectieve anticonceptie in acht te nemen voor de duur van de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling; dit kunnen barrièremethoden zijn, zoals een condoom of pessarium met zaaddodende gel.

    Uitsluitingscriteria

    Alleen fase 1a (dosisescalatie):

18. NHL met omvangrijke ziekte gedefinieerd als een massa ≥10 cm langste diameter

19. Transformatie (bijv. Transformatie van Richter, prolymfocytische leukemie, getransformeerde NHL, blastoïde lymfoom) voorafgaand aan de geplande start van PSB202. Bovendien is gelijktijdige onderzoekstherapie niet toegestaan.

    Alle patiënten: Fase 1a (dosisverhoging) en Fase 1b (dosisuitbreiding):

20. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de geplande start van PSB202
21. Radiotherapie met een beperkt stralingsveld voor palliatie binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, behalve voor patiënten die bestraling krijgen tot meer dan 30% van het beenmerg of die radiotherapie van de hele hersenen ondergaan, die ten minste 4 weken voorafgaand aan de behandeling moet zijn voltooid de eerste dosis studiebehandeling
22. Voortzetting van bepaalde standaardbehandelingen tegen kanker, waaronder hormoontherapie voor borst- en prostaatkanker, en groeifactorondersteuning na voltooiing van de DLT-periode, is toegestaan.
23. Therapeutische behandeling met monoklonale antilichamen moet minimaal 4 weken vóór de eerste dosis PSB202 worden gestaakt. PSB202 kan eerder worden gestart na een eerdere behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel of een behandeling tegen kanker, indien dit door de onderzoeker als veilig en in het belang van de patiënt wordt beschouwd (bijv. om opflakkering van de ziekte te voorkomen) en met gedocumenteerde goedkeuring van de sponsor.
24. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE (versie 5.0) Graad 2 of hoger op het moment van aanvang van de studiebehandeling, behalve alopecia.
25. Voorgeschiedenis van autologe stamceltransplantatie (auto-SCT) of therapie met chimere antigeenreceptor-gemodificeerde T-cellen (CAR-T) in de afgelopen 180 dagen met een van de volgende symptomen: cytopenie door onvolledig aantal bloedcellen herstel na transplantatie, behoefte aan - cytokinetherapie, resterende symptomen van neurotoxiciteit > Graad 1, of lopende immunosuppressieve therapie.
26. Actieve graft-versus-hostziekte (GVHD, inclusief het resultaat van eerdere solide-orgaantransplantaties, indien ontvangen), of lopende immunosuppressieve therapie.
27. Geschiedenis van allogene stamceltransplantatie (allo-SCT) of allogene CAR-T op enig moment in de medische geschiedenis van de patiënt
28. Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door lymfoom. Patiënten met eerdere behandeling voor CZS-aantasting die neurologisch stabiel zijn en zonder bewijs van actieve CZS-ziekte kunnen in aanmerking komen als een klinische reden wordt verstrekt door de onderzoeker en met gedocumenteerde goedkeuring van de sponsor
29. Actieve auto-immune cytopenie (bijv. auto-immune hemolytische anemie [AIHA], idiopathische trombocytopenische purpura [ITP])
30. Cerebrovasculair accident (CVA), voorbijgaande ischemische aanval (TIA), myocardinfarct, onstabiele angina of New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen < 6 maanden onderzoeksscreening; gemiddeld ECG QT-interval gecorrigeerd volgens de formule van Fridericia (QTcF) > 450 milliseconden (ms) (mannen) of > 470 ms (vrouwen) verkregen uit drie ECG's; ongecontroleerde aritmie < 3 maanden studiescreening. Patiënten met frequentiegecontroleerde aritmieën kunnen naar goeddunken van de onderzoeker in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek.
31. Actieve ongecontroleerde systemische bacteriële, virale, schimmel- of parasitaire infectie (behalve schimmelnagelinfectie), of ander klinisch significant actief ziekteproces dat het naar de mening van de onderzoeker en de sponsor onwenselijk maakt voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
32. Positief getest op humaan immunodeficiëntievirus (hiv) is uitgesloten (vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties tussen antiretrovirale medicatie en PSB202 en het risico op opportunistische infecties). Voor patiënten met een onbekende hiv-status wordt bij Screening een hiv-test uitgevoerd
33. Actieve virale hepatitis (B- of C-, HBsAg-, anti-HBs/HBcAb- en anti-HCV Ab-testen) zoals aangetoond door positieve serologie of die behandeling vereist. Proefpersonen die anti-HBs/HBcAb (+) zijn zonder detecteerbaar HBV-DNA komen in aanmerking. Personen met een voorgeschiedenis van hepatitis C en die een succesvolle curatieve behandeling hebben ondergaan, komen in aanmerking.
34. Zwangerschap of borstvoeding.
35. Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte waarvoor systemische therapie nodig is < 2 jaar voorafgaand aan de screening, behalve hypothyreoïdie, vitiligo, de ziekte van Grave, de ziekte van Hashimoto of diabetes type I. Patiënten met astma of atopie bij kinderen die in de 2 jaar voorafgaand aan de onderzoeksscreening niet actief zijn geweest, komen in aanmerking.
36. Geschiedenis van door drugs veroorzaakte leverbeschadiging of cirrose
37. Geschiedenis van pneumonitis of interstitiële longziekte

38. Patiënten met significante medische ziekten of aandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker en sponsor, die de risico-batenverhouding van deelname aan het onderzoek aanzienlijk zouden verhogen.

    -