PSB202 bei Patienten mit vorbehandelten, rezidivierten, indolenten B-Zell-Malignomen

Einschlusskriterien:

Phase 1a (Dosiseskalation):

1. Histologisch bestätigtes CD20+, das indolentes NHL (unten definiert), CLL oder WM exprimiert, fehlgeschlagen ist oder Standardtherapien nicht vertragen hat;
2. Rückfall/Refraktär nach mindestens 2 vorangegangenen Standardbehandlungslinien. Erhaltene Vorbehandlungen müssen auf dem Einschreibungsantragsformular dokumentiert werden. Bei FL muss die vorherige Behandlung mindestens 1 Rituximab enthaltendes Regime umfasst haben.

3. Die ersten drei Dosisstufen: nach Ansicht des Prüfarztes in der Lage, potenziell subtherapeutische Dosen von PSB202 für die Dauer eines 28-tägigen DLT-Beobachtungsfensters zu tolerieren.

   Phase 1b - Dosiserweiterung:

4. Histologisch bestätigte CD20+-Expression. Für CD37+ kann die CD37+-Expression nach der Registrierung anhand einer neuen oder archivierten Blutprobe dokumentiert werden, wenn sie beim Screening nicht aus der Tabelle verfügbar ist.
5. Rezidiviertes indolentes NHL: Histologien, die eingeschlossen werden können, sind CLL/SLL, MZL, MALT-Lymphom, follikuläres NHL, MCL oder MW fehlgeschlagen, rezidiviert/refraktär oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens 2 Standardtherapien. (ANHANG B). Bei FL muss die vorherige Behandlung Rituximab enthalten haben. MCL muss zuvor ein Alkylierungsmittel erhalten haben.
6. Die Patienten müssen eine dokumentierte Krankheitsprogression nach mindestens zwei vorangegangenen Standardbehandlungen aufweisen.

7. Die Patienten müssen eine messbare Krankheit haben.

   Alle Patienten:

8. Unterschriebene Einverständniserklärung;
9. Östliche kooperative Onkologiegruppe (ECOG) 0-2
10. Die letzte Dosis einer Anti-CD20-Antikörpertherapie muss > 4 Wochen vor der ersten Dosis von PSB202 gewesen sein
11. Patienten mit einer Covid-19-Positivität in der Krankengeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung müssen innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung erneut getestet werden und die Covid-19-Negativität durch einen PCR-Test bestätigen.
12. Mindestens 18 Jahre alt. Es gibt keine Altersbeschränkung nach oben.
13. Vier Wochen Wash-out von jeder anderen vorherigen Krebstherapie, einschließlich Rituximab oder BTK-Inhibitoren. Bei einigen stark vorbehandelten Patienten besteht jedoch das Risiko einer signifikanten Morbidität durch beschleunigten Krankheitsverlauf oder "Schub", wenn die Behandlung vor dem Beginn einer nachfolgenden wirksamen Therapie abgebrochen wird. Ohne Resttoxizität und mit dokumentierter Zulassung durch den medizinischen Monitor können solche Patienten das Studienmedikament erhalten, nachdem fünf Halbwertszeiten des Medikaments nach Absetzen der unmittelbaren Vorstudientherapie verstrichen sind.

14. Angemessener hämatologischer und Gerinnungsstatus, definiert wie folgt auf C1D1 vor der Behandlung:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 0,75 Milliarden/l; keine Wachstumsfaktoren erforderlich; Nach der DLT-Periode ist die Unterstützung durch Wachstumsfaktoren erlaubt und wird als unterstützende Behandlung angesehen.
    2. Thrombozytenzahl ≥75 Milliarden/L, die keine Transfusionsunterstützung erfordert; Bei dokumentierter Beteiligung des Knochenmarks können Thrombozytentransfusionen bis zu 7 Tage vor C1D1 verwendet werden, um diesen Schwellenwert zu erreichen.
    3. Hämoglobin (Hb) ≥9 mg/dL, keine Transfusionsunterstützung oder Wachstumsfaktoren erforderlich. Nach der DLT-Periode ist die Unterstützung durch Wachstumsfaktoren erlaubt und wird als unterstützende Behandlung angesehen.
    4. Angemessene Gerinnung, definiert als aPTT und PT (INR) nicht größer als 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten, die für eine vorbestehende Erkrankung [z. B. Vorhofflimmern] angemessen antikoaguliert sind, können mit dokumentierter Genehmigung des Sponsors förderfähig sein).

15. Angemessene Leberfunktion, definiert als:

    1. ALT oder AST ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung.
    2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN oder ≤ 3 x ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung und/oder Gilbert-Krankheit
    3. Ausreichende Nierenfunktion mit geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) ≥50 ml/Minute.
16. Fähigkeit, die ambulante Behandlung, Laborüberwachung und erforderliche Klinikbesuche für die Dauer der Studienteilnahme einzuhalten.

17. Bereitschaft von Männern und Frauen im gebärfähigen Alter, für die Dauer der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine konventionelle und wirksame Empfängnisverhütung einzuhalten; Dies kann Barrieremethoden wie Kondome oder Diaphragmen mit spermizidem Gel umfassen.

    Ausschlusskriterien

    Nur Phase 1a (Dosiseskalation):

18. NHL mit massiger Erkrankung, definiert als Masse ≥ 10 cm im längsten Durchmesser

19. Transformation (z. B. Richter-Transformation, prolymphatische Leukämie, transformiertes NHL, blastoides Lymphom) vor dem geplanten Start von PSB202. Darüber hinaus ist keine gleichzeitige Prüftherapie zulässig.

    Alle Patienten: Phase 1a (Dosiseskalation) und Phase 1b (Dosisexpansion):

20. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor dem geplanten Start von PSB202
21. Strahlentherapie mit einem begrenzten Strahlenfeld zur Linderung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, außer bei Patienten, die eine Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder eine Ganzhirnstrahlentherapie erhalten, die mindestens 4 Wochen vorher abgeschlossen sein muss die erste Dosis des Studienmedikaments
22. Die Fortsetzung bestimmter Standardtherapien gegen Krebs, einschließlich der Hormontherapie bei Brust- und Prostatakrebs, und der Unterstützung durch Wachstumsfaktoren nach Abschluss der DLT-Phase, ist zulässig.
23. Die therapeutische Behandlung mit monoklonalen Antikörpern muss mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis von PSB202 abgebrochen werden. Mit PSB202 kann früher nach einem vorangegangenen Prüfpräparat oder einer Antikrebstherapie begonnen werden, wenn dies vom Prüfarzt als sicher und im besten Interesse des Patienten (z. B. zur Vermeidung eines Krankheitsschubs) und mit dokumentierter Zustimmung des Sponsors angesehen wird.
24. Alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE (Version 5.0) Grad 2 oder höher waren, mit Ausnahme von Alopezie.
25. Vorgeschichte einer autologen Stammzelltransplantation (Auto-SCT) oder chimären Antigenrezeptor-modifizierten T-Zell (CAR-T)-Therapie innerhalb der letzten 180 Tage mit einem der folgenden: Zytopenien durch unvollständige Wiederherstellung des Blutbildes nach der Transplantation, Notwendigkeit von Anti -Zytokintherapie, Restsymptome einer Neurotoxizität > Grad 1 oder laufende immunsuppressive Therapie.
26. Aktive Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD, einschließlich infolge früherer solider Organtransplantationen, falls erhalten) oder laufende immunsuppressive Therapie.
27. Vorgeschichte einer allogenen Stammzelltransplantation (allo-SCT) oder allogenen CAR-T zu irgendeinem Zeitpunkt in der Krankengeschichte des Patienten
28. Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch ein Lymphom. Patienten mit vorheriger Behandlung einer ZNS-Beteiligung, die neurologisch stabil und ohne Anzeichen einer aktiven ZNS-Erkrankung sind, können in Frage kommen, wenn eine klinische Begründung vom Prüfarzt vorgelegt wird und eine dokumentierte Genehmigung des Sponsors vorliegt
29. Aktive autoimmune Zytopenie (z. B. autoimmune hämolytische Anämie [AIHA], idiopathische thrombozytopenische Purpura [ITP])
30. Zerebrovaskulärer Unfall (CVA), transitorische ischämische Attacke (TIA), Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz < 6 Monate Studienscreening; mittleres EKG-QT-Intervall, korrigiert nach Fridericias Formel (QTcF) > 450 Millisekunden (ms) (Männer) oder > 470 ms (Frauen), ermittelt aus drei EKGs; unkontrollierte Arrhythmie < 3 Monate Studienscreening. Patienten mit frequenzkontrollierten Arrhythmien können nach Ermessen des Prüfarztes für die Aufnahme in die Studie in Frage kommen.
31. Aktive unkontrollierte systemische bakterielle, virale, pilzliche oder parasitäre Infektion (außer Nagelpilzinfektion) oder ein anderer klinisch signifikanter aktiver Krankheitsprozess, der es nach Ansicht des Prüfarztes und des Sponsors für den Patienten unerwünscht macht, an der Studie teilzunehmen. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
32. Positiv auf das Human Immunodeficiency Virus (HIV) getestet, ist ausgeschlossen (aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen zwischen antiretroviralen Medikamenten und PSB202 und dem Risiko opportunistischer Infektionen). Bei Patienten mit unbekanntem HIV-Status werden beim Screening HIV-Tests durchgeführt
33. Aktive virale Hepatitis (B- oder C-, HBsAg-, Anti-HBs/HBcAb- und Anti-HCV-Ab-Tests), wie durch positive Serologie nachgewiesen oder behandlungsbedürftig. Probanden, die Anti-HBs/HBcAb (+) ohne nachweisbare HBV-DNA sind, sind teilnahmeberechtigt. Probanden mit Hepatitis C in der Vorgeschichte, die eine erfolgreiche kurative Behandlung erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt.
34. Schwangerschaft oder Stillzeit.
35. Aktive Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Therapie erfordert < 2 Jahre vor dem Screening, außer Hypothyreose, Vitiligo, Morbus Basedow, Hashimoto-Krankheit oder Typ-I-Diabetes. Patienten mit Asthma oder Atopie im Kindesalter, die in den 2 Jahren vor dem Screening der Studie nicht aktiv waren, sind teilnahmeberechtigt.
36. Vorgeschichte einer arzneimittelinduzierten Leberschädigung oder Zirrhose
37. Vorgeschichte einer Pneumonitis oder interstitiellen Lungenerkrankung

38. Patienten mit signifikanten medizinischen Erkrankungen oder Zuständen, wie vom Prüfarzt und Sponsor beurteilt, die das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Teilnahme an der Studie erheblich erhöhen würden.

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