Cocaïne et Zolmitriptan

La cocaïne inhibe puissamment la recapture de la sérotonine (5-HT). L'augmentation de la 5-HT synaptique résultant de cette inhibition de la recapture active plusieurs sous-types de récepteurs 5-HT. Certains de ces sous-types de récepteurs ont été impliqués dans les effets de la cocaïne liés à l'abus, y compris ses principaux effets de renforcement (c'est-à-dire le comportement de consommation de cocaïne). Les récepteurs 5-HT1b, qui sont des autorécepteurs sur les terminaisons nerveuses 5-HT qui régulent la libération de 5-HT et des hétérorécepteurs qui interviennent également dans la libération d'autres neurotransmetteurs, jouent un rôle particulièrement important dans les effets de la cocaïne, probablement parce qu'ils sont fortement exprimés dans le système mésocorticolimbique. Le système 5-HT1b affiche une dérégulation profonde pendant la consommation active de cocaïne et l'abstinence. Les recherches précliniques initiales ont montré que les agonistes sélectifs de 5-HT1b amélioraient les effets de renforcement et locomoteurs de la cocaïne pendant l'administration de cocaïne en cours, mais des recherches ultérieures ont montré que ces agents atténuaient fortement le rétablissement du comportement de recherche de cocaïne et d'incitation à la cocaïne. Ces résultats ont été reproduits dans des études rigoureusement menées utilisant plusieurs programmes de renforcement et des contrôles négatifs de renforcement du saccharose dans tous les laboratoires. Notamment, cependant, ces études précliniques ont utilisé des composés non approuvés pour une utilisation chez l'homme, ce qui entrave la traduction. Des données récemment publiées montrent que le zolmitriptan, un médicament contre la migraine agoniste sélectif 5-HT1b disponible dans le commerce, atténue également de manière sélective les effets de renforcement et autres effets liés à l'abus de la cocaïne, quel que soit le stade d'utilisation (c.-à-d. auto-administration de cocaïne en cours ou éteinte).

Bien qu'une littérature préclinique solide soutienne l'hypothèse selon laquelle l'activation de 5-HT1b réduit un certain nombre de comportements associés à la cocaïne (par exemple, l'auto-administration, la recherche de cocaïne), ce domaine reste non étudié chez l'homme. L'objectif principal de ce projet est de faire progresser ces résultats précliniques prometteurs, en particulier ceux avec le zolmitriptan, à une population clinique, démontrant ainsi que le système 5-HT1b joue un rôle clé dans les effets de la cocaïne chez l'homme.