Kokain a zolmitriptan

Kokain silně inhibuje zpětné vychytávání serotoninu (5-HT). Zvýšený synaptický 5-HT vyplývající z této inhibice zpětného vychytávání aktivuje více podtypů 5-HT receptorů. Některé z těchto podtypů receptorů byly zapleteny do účinků kokainu souvisejících se zneužíváním, včetně jeho primárních posilujících účinků (tj. chování při užívání kokainu). Receptory 5-HT1b, což jsou autoreceptory na nervových zakončeních 5-HT, které regulují uvolňování 5-HT, a heteroreceptory, které také zprostředkovávají uvolňování jiných neurotransmiterů, hrají zvláště důležitou roli v účincích kokainu, pravděpodobně proto, že jsou vysoce exprimovány v mezokortikolimbickém systému. Systém 5-HT1b vykazuje hlubokou dysregulaci během aktivního užívání kokainu i abstinence. Počáteční předklinický výzkum ukázal, že selektivní agonisté 5-HT1b zesilovali posilující a lokomotorické účinky kokainu během probíhajícího podávání kokainu, ale následný výzkum ukázal, že tyto látky výrazně zmírnily obnovení chování při vyhledávání kokainu iniciovaného kokainem a narážkou. Tato zjištění byla replikována v důsledně prováděných studiích s použitím vícenásobných plánů zesílení a negativních kontrol zesílení sacharózou napříč laboratořemi. Je však pozoruhodné, že tyto předklinické studie používaly sloučeniny, které nebyly schváleny pro použití u lidí, což bránilo translaci. Nedávno publikované údaje ukazují, že zolmitriptan, komerčně dostupný selektivní 5-HT1b agonistický lék na migrénu, také selektivně zmírňuje posilující účinky kokainu a další účinky kokainu související se zneužíváním, bez ohledu na fázi užívání (tj. pokračující nebo vyhaslé samopodávání kokainu).

Ačkoli robustní preklinická literatura podporuje premisu, že aktivace 5-HT1b snižuje řadu chování souvisejících s kokainem (např. sebepodání, vyhledávání kokainu), zůstává tato oblast u lidí neprozkoumaná. Zastřešujícím cílem tohoto projektu je posunout tyto slibné preklinické nálezy, konkrétně ty, které se týkají zolmitriptanu, na klinickou populaci, a tím prokázat, že systém 5-HT1b hraje klíčovou roli v účincích kokainu u lidí.