Kokain und Zolmitriptan

Kokain hemmt stark die Wiederaufnahme von Serotonin (5-HT). Erhöhtes synaptisches 5-HT, das aus dieser Wiederaufnahmehemmung resultiert, aktiviert mehrere 5-HT-Rezeptorsubtypen. Einige dieser Rezeptorsubtypen wurden mit den missbrauchsbedingten Wirkungen von Kokain in Verbindung gebracht, einschließlich seiner primären verstärkenden Wirkungen (d. h. Kokainkonsumverhalten). 5-HT1b-Rezeptoren, die Autorezeptoren an 5-HT-Nervenenden sind, die die 5-HT-Freisetzung regulieren, und Heterorezeptoren, die auch die Freisetzung anderer Neurotransmitter vermitteln, spielen eine besonders wichtige Rolle bei der Wirkung von Kokain, wahrscheinlich weil sie im mesokortikolimbischen System stark exprimiert werden. Das 5-HT1b-System zeigt eine tiefgreifende Dysregulation sowohl während des aktiven Kokainkonsums als auch während der Abstinenz. Anfängliche präklinische Untersuchungen zeigten, dass selektive 5-HT1b-Agonisten die verstärkenden und lokomotorischen Wirkungen von Kokain während der laufenden Kokainverabreichung verstärkten, aber spätere Untersuchungen zeigten, dass diese Mittel die Wiederherstellung des Kokain- und cue-geprimten Kokainsuchverhaltens stark abschwächten. Diese Ergebnisse wurden in rigoros durchgeführten Studien unter Verwendung mehrerer Verstärkungspläne und negativer Saccharose-Verstärkungskontrollen in allen Labors repliziert. Bemerkenswert ist jedoch, dass in diesen vorklinischen Studien Verbindungen verwendet wurden, die nicht für die Anwendung beim Menschen zugelassen sind, was die Übertragung behindert. Kürzlich veröffentlichte Daten zeigen, dass Zolmitriptan, ein im Handel erhältliches Migränemedikament mit selektivem 5-HT1b-Agonist, auch selektiv die verstärkenden und anderen missbrauchsbedingten Wirkungen von Kokain abschwächt, unabhängig vom Stadium des Konsums (d. h. laufende oder beendete Selbstverabreichung von Kokain).

Obwohl eine solide präklinische Literatur die Prämisse stützt, dass die 5-HT1b-Aktivierung eine Reihe von Kokain-assoziierten Verhaltensweisen (z. B. Selbstverabreichung, Kokainsuche) reduziert, bleibt dieser Bereich beim Menschen unerforscht. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es, diese vielversprechenden präklinischen Ergebnisse, insbesondere die mit Zolmitriptan, in eine klinische Population zu überführen und damit zu demonstrieren, dass das 5-HT1b-System eine Schlüsselrolle bei der Wirkung von Kokain beim Menschen spielt