Kokain og Zolmitriptan

Kokain hæmmer kraftigt genoptagelsen af ​​serotonin (5-HT). Øget synaptisk 5-HT som følge af denne genoptagelsesinhibering aktiverer flere 5-HT-receptorundertyper. Nogle af disse receptorundertyper er blevet impliceret i de misbrugsrelaterede virkninger af kokain, herunder dets primære forstærkende virkninger (dvs. kokainindtagelsesadfærd). 5-HT1b-receptorer, som er autoreceptorer på 5-HT-nerveender, der regulerer 5-HT-frigivelsen, og heteroreceptorer, der også medierer andre neurotransmitters frigivelse, spiller en særlig vigtig rolle i kokain-effekter, sandsynligvis fordi de er højt udtrykt i det mesocorticolimbiske system. 5-HT1b-systemet udviser dyb dysregulering under både aktiv kokainbrug og afholdenhed. Indledende præklinisk forskning viste, at selektive 5-HT1b-agonister forstærkede de forstærkende og lokomotoriske virkninger af kokain under igangværende kokainadministration, men efterfølgende forskning viste, at disse midler kraftigt svækkede genindsættelse af kokain- og cue-primet kokainsøgningsadfærd. Disse resultater er blevet gentaget i strengt udførte undersøgelser ved hjælp af flere skemaer for forstærkning og negative saccharoseforstærkningskontroller på tværs af laboratorier. Det er dog bemærkelsesværdigt, at disse prækliniske undersøgelser brugte forbindelser, der ikke er godkendt til brug på mennesker, hvilket hindrer translation. Nyligt offentliggjorte data viser, at zolmitriptan, en kommercielt tilgængelig selektiv 5-HT1b agonist migræne medicin, også selektivt dæmper de forstærkende og andre misbrugsrelaterede virkninger af kokain, uanset brugsstadiet (dvs. igangværende eller slukket selvadministration af kokain).

Selvom en robust præklinisk litteratur understøtter den forudsætning, at 5-HT1b-aktivering reducerer en række kokain-associerede adfærd (f.eks. selvadministration, kokainsøgning), forbliver dette område ustuderet hos mennesker. Det overordnede mål med dette projekt er at fremme disse lovende prækliniske resultater, specifikt dem med zolmitriptan, til en klinisk population og derved demonstrere, at 5-HT1b-systemet spiller en nøglerolle i virkningerne af kokain hos mennesker