Étude de LVGN3616 et LVGN6051±LVGN7409 en association avec le nab-paclitaxel ou le bevacizumab et le cyclophosphamide dans les tumeurs solides métastatiques

Critère d'intégration:

Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent répondre à tous les critères d'éligibilité suivants.

• Les patients doivent avoir des tumeurs solides métastatiques histologiquement confirmées avec un profil moléculaire pré-identifié dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments), soit réfractaires au traitement standard, soit pour lesquels aucun traitement standard efficace qui augmente la survie pendant au moins 3 mois n'est disponible, ou ils ont refusé le traitement standard (le médecin traitant doit documenter les raisons pour lesquelles un patient refuse le traitement standard et fournir une justification pour sa participation à cette étude dans le dossier médical, qui sera enregistré dans l'eCRF).
• Maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1.
• Homme ou femme âgé de ≥ 18 ans.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.

Fonctions organiques adéquates telles que définies ci-dessous :

Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/μL. Hémoglobine (Hb) ≥ 8,5 g/dL. Plaquettes ≥ 100 000 /μL pour le nab-paclitaxel ou ≥ 75 000 /μL pour le cyclophosphamide.

Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; ou bilirubine totale < 3,0 × LSN avec bilirubine directe ≤ LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté.

ALT et AST ≤ 1,5 × LSN. Albumine sérique ≥ 3 g/dL. Analyse d'urine ≤ 1 protéinurie, ou rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), ou protéines urinaires sur 24 h ≤ 1 g (s'applique uniquement aux régimes à base de bevacizumab).

PT/INR ou test de temps de thromboplastine partiel (PTT) < 1,3 × la LSN de laboratoire si non sous anticoagulation thérapeutique.

Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine calculée (ClCr) ≥ 45 mL/min selon la méthode Cockcroft-Gault* ou prélèvement d'urine sur 24 heures.

* ClCr = (140-âge) x (poids/kg) x Fa / (72 x créatinine sérique mg/dL). a où F= 0,85 pour les femmes et F=1 pour les hommes

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant le début du traitement (C1D1) et doivent accepter d'utiliser un contraceptif efficace pendant l'étude avant la première dose et pendant au moins 6 mois après la dernière dose. -Les patientes ne sont pas considérées comme en âge de procréer si elles sont ménopausées (absence de règles pendant 12 mois sans cause médicale alternative) ou stériles en permanence (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale). -Les patients de sexe masculin doivent accepter de s'abstenir ou d'utiliser une contraception barrière (c'est-à-dire des préservatifs) et d'éviter le don de sperme pendant la durée de l'étude et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement.
• Capacité à lire et à comprendre pleinement les exigences de l'essai, volonté de se conformer à toutes les visites et évaluations de l'essai, et volonté et capacité de signer un document de consentement éclairé (ICD) approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB). Les patients ayant une capacité de prise de décision altérée (IDMC) doivent avoir un soignant proche ou un représentant légalement autorisé (LAR).
• Toute radiothérapie palliative antérieure doit avoir été effectuée au moins 7 jours avant le début des médicaments à l'étude, et les patients doivent s'être remis de tout effet indésirable aigu avant le début du traitement à l'étude (radiothérapie pour champ étendu dans les 2 semaines ou radiothérapie à champ limité dans 1 semaine).
• Intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF =QT/∛(60/HR)) ≤ 460 millisecondes (ms) pour les hommes et ≤ 480 ms pour les femmes sur l'ECG effectué au repos pendant le dépistage.

Remarque : Les patients porteurs d'un stimulateur auriculo-ventriculaire ou d'une autre affection (par exemple, un bloc de branche droit) qui rend la mesure de l'intervalle QT invalide sont une exception et ce critère ne s'applique pas.

• Accepter de fournir un bloc de tissus d'archives ou 10 lames fixées au formol et incluses en paraffine (FFPE) si disponibles.
• Un traitement préalable par immunothérapie, taxane, inhibition du VEGF ou cyclophosphamide est autorisé. Cependant, une immunothérapie préalable avec un anti-PD1/PD-L1 plus un agoniste CD137 ou un agoniste CD40 n'est pas autorisée.

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants ne seront pas éligibles pour l'étude :

-Tout traitement spécifiquement pour le contrôle des tumeurs systémiques administré dans les 3 semaines précédant le début du traitement ; dans les 2 semaines si des agents cytotoxiques ont été administrés chaque semaine, dans les 6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C ; dans les 5 demi-vies pour les agents ciblés avec des demi-vies et des effets pharmacodynamiques d'une durée < 5 jours ; ou l'incapacité à se remettre des effets toxiques d'un traitement antérieur. Un médicament qui n'a pas reçu d'approbation réglementaire pour une indication dans les 14 ou 21 jours suivant le traitement pour un agent non myélosuppresseur ou myélosuppresseur, respectivement : les patients doivent récupérer d'un traitement anticancéreux antérieur et sont prêts à poursuivre un traitement anticancéreux supplémentaire.

Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

infection en cours ou active nécessitant des antibiotiques intraveineux insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association Classe III ou IV) antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable, d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins et cavitant lésion(s) pulmonaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal (s'applique uniquement aux schémas thérapeutiques à base de bevacizumab) antécédents ou preuves actuelles d'arythmie ventriculaire non contrôlée syndrome du QT long congénital, ou tout antécédent connu de torsade de pointes, ou antécédent familial de mort subite inexpliquée saignement cliniquement significatif ou ulcère gastrique ou duodénal actif diarrhées chroniques considérées comme cliniquement significatives par l'investigateur Fistule abdominale, perforation GI, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude, ou tout trouble gastro-intestinal associé à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé avec la participation à l'étude, ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude stable, asymptomatique et traité avec une dose stable d'anticoagulation autorisée pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude.

• Toxicité cliniquement significative de grade 1 ou plus non résolue d'un traitement antérieur.
• Antécédents de réactions allergiques aux médicaments à l'étude ou à tout composant des produits.
• Présence d'autres cancers invasifs actifs nécessitant un traitement actif autre que l'hormonothérapie.
• N'ayant pas récupéré d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une blessure traumatique importante (c'est-à-dire nécessitant encore des soins chirurgicaux ou médicaux supplémentaires pour ces problèmes) : interventions chirurgicales majeures ≤ 28 jours après le début du traitement, ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours. Aucune période d'attente requise après le port-a-cath ou tout autre placement d'accès veineux central. Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.
• Recevoir actuellement un médicament expérimental dans un essai clinique ou participer à tout autre type de recherche médicale jugée non scientifiquement ou médicalement compatible avec cette étude. Si un patient est actuellement inscrit à un essai clinique impliquant l'utilisation non approuvée d'un dispositif thérapeutique pour le contrôle du cancer, un accord avec l'investigateur et le promoteur (MD Anderson IND Office) est nécessaire pour établir l'éligibilité.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les suivants : vaccin bacille Calmette-Guérin, rougeole, oreillons, rage, rubéole, typhoïde, varicelle/zona et fièvre jaune. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés. Les vaccins COVID19, y compris les virus tués, sont autorisés.
• La prudence s'impose lors de l'administration concomitante de nab-paclitaxel avec des substrats ou des inhibiteurs connus du CYP2C8 et du CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table- substrats-inhibiteurs-et-inducteurs).
• Tumeurs primaires symptomatiques ou métastases cérébrales et/ou du système nerveux central non contrôlées par des antiépileptiques et/ou nécessitant des stéroïdes à une dose de prednisone > 10 mg/jour ou équivalent.
• Preuve de carcinomatose leptoméningée ou lymphangitique.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire actuellement cliniquement significative, nécessitant une intervention active à l'exception de l'hormonothérapie.
• Allaitement ou grossesse.
• Virus de l'immunodéficience humaine nécessitant un traitement HAART en raison d'interactions médicamenteuses inconnues ou ayant une infection active connue par le virus de l'hépatite B (p. dans le passé mais qui ont des preuves de clairance virale, comme le montre une charge virale négative, c'est-à-dire un ADN du VHB ou un ARN du VHC indétectables, seront éligibles.
• Traitement immunosuppresseur ou stéroïde concomitant (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent).
• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, maladie intestinale inflammatoire, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite , qui nécessite un traitement systémique au cours des 2 dernières années.

Remarque : les patients atteints de vitiligo, d'asthme/atopie infantile résolu, d'hypothyroïdie sous traitement hormonal substitutif stable, d'asthme contrôlé, de diabète de type I, de maladie de Basedow ou de maladie de Hashimoto ne sont pas exclus.

• Antécédents d'événements indésirables liés au système immunitaire de grade ≥ 3 avec une immunothérapie antérieure. Remarque : Patients présentant une éruption cutanée traitée de manière adéquate autre que Steven-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique ou d'autres formes graves de dermatite ; ou traitement substitutif des endocrinopathies, ne sont pas exclus.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou de pneumonite en cours.
• Antécédents de réaction allergique de grade ≥ 3 au traitement par un anticorps monoclonal.
• Patients présentant une obstruction de l'écoulement urinaire (s'applique uniquement aux régimes à base de cyclophosphamide).