Badanie LVGN3616 i LVGN6051±LVGN7409 w połączeniu z nab-paklitakselem lub bewacizumabem i cyklofosfamidem w przerzutowych guzach litych

Kryteria przyjęcia:

Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria kwalifikacyjne.

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzone przerzutowe guzy lite z wcześniej określonym profilem molekularnym w laboratorium certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA), albo oporne na standardową terapię, albo dla których nie jest dostępna skuteczna standardowa terapia zwiększająca przeżycie przez co najmniej 3 miesiące, lub odmówili standardowej opieki (lekarz prowadzący musi udokumentować powody, dla których pacjent odmówi standardowej opieki i uzasadnić udział w tym badaniu w dokumentacji medycznej, co zostanie odnotowane w eCRF).
• Mierzalna choroba zdefiniowana w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
• Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

Odpowiednie funkcje narządów, jak zdefiniowano poniżej:

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 /μl. Hemoglobina (Hb) ≥ 8,5 g/dl. Liczba płytek krwi ≥ 100 000 /μl dla nab-paklitakselu lub ≥ 75 000 /μl dla cyklofosfamidu.

bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN); lub bilirubina całkowita < 3,0 × GGN z bilirubiną bezpośrednią ≤ GGN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.

AlAT i AspAT ≤ 1,5 × GGN. Albumina surowicy ≥ 3 g/dl. Analiza moczu ≤ 1 białkomocz lub stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) lub białko w moczu w ciągu 24 godzin ≤ 1 g (dotyczy tylko schematów opartych na bewacyzumabie).

PT/INR lub test czasu częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) < 1,3 × laboratoryjnej GGN, jeśli nie stosuje się terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego.

Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 45 ml/min metodą Cockcrofta-Gaulta* lub 24-godzinna zbiórka moczu.

* CrCl = (140-wiek) x (waga/kg) x Fa / (72 x kreatynina w surowicy mg/dl). a gdzie F=0,85 dla kobiet i F=1 dla mężczyzn

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia (C1D1) i muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania przed podaniem pierwszej dawki i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnia dawka. - Pacjentki nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli są po menopauzie (brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej) lub trwale bezpłodne (histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników). - Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od lub stosowanie barierowej metody antykoncepcji (tj. prezerwatyw) oraz unikanie oddawania nasienia w czasie trwania badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Umiejętność przeczytania i pełnego zrozumienia wymagań badania, gotowość do przestrzegania wszystkich wizyt próbnych i ocen oraz gotowość i umiejętność podpisania zatwierdzonego przez instytucjonalną komisję rewizyjną (IRB) pisemnego dokumentu świadomej zgody (ICD). Pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC) muszą mieć bliskiego opiekuna lub prawnie upoważnionego przedstawiciela (LAR).
• Wszelka wcześniejsza radioterapia paliatywna musiała zostać zakończona co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem podawania badanych leków, a pacjenci musieli wyleczyć się z wszelkich ostrych działań niepożądanych przed rozpoczęciem badanego leczenia (radioterapia w rozszerzonym polu w ciągu 2 tygodni lub radioterapia w ograniczonym polu w ciągu 1 tydzień).
• Skorygowany odstęp QT wg Fridericia (QTcF =QT/∛(60/HR)) ≤ 460 milisekund (ms) dla mężczyzn i ≤ 480 ms dla kobiet na podstawie EKG spoczynkowego podczas badania przesiewowego.

Uwaga: Wyjątkiem są pacjenci z rozrusznikiem przedsionkowo-komorowym lub innym schorzeniem (na przykład blokiem prawej odnogi pęczka Hisa), który uniemożliwia pomiar QT i to kryterium nie ma zastosowania.

• Wyrażenie zgody na dostarczenie archiwalnego bloku tkanek lub 10 preparatów utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE), jeśli są dostępne.
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie immunoterapią, taksanem, hamowaniem VEGF lub cyklofosfamidem. Jednak wcześniejsza immunoterapia anty-PD1/PD-L1 plus agonista CD137 lub agonista CD40 nie jest dozwolona.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie zostaną zakwalifikowani do badania:

-Każde leczenie ukierunkowane na systemową kontrolę guza, zastosowane w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia; w ciągu 2 tygodni, jeśli leki cytotoksyczne były podawane co tydzień, w ciągu 6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C; w ciągu 5 okresów półtrwania dla środków celowanych o okresach półtrwania i efektach farmakodynamicznych trwających < 5 dni; lub brak powrotu do zdrowia po toksycznych skutkach jakiejkolwiek wcześniejszej terapii. Lek, który nie został zatwierdzony przez organy regulacyjne w jakimkolwiek wskazaniu w ciągu 14 lub 21 dni leczenia odpowiednio środkiem niesupresyjnym lub mielosupresyjnym: pacjenci muszą wyzdrowieć po poprzedniej terapii przeciwnowotworowej i są gotowi do kontynuowania dalszej terapii przeciwnowotworowej.

Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:

trwająca lub czynna infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA) przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania zmiany naciekające lub obejmujące główne naczynia krwionośne i tworzące kawitację zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się skurczowe ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg lub rozkurczowe > 90 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego (dotyczy tylko schematów opartych na bewacyzumabie) historia lub aktualne dowody niekontrolowanych komorowych zaburzeń rytmu wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub torsade de pointes w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniony nagły zgon w rodzinie istotne klinicznie krwawienie lub czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy przewlekła biegunka choroby uznane przez badacza za klinicznie istotne przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub jakiekolwiek zaburzenia żołądkowo-jelitowe związane z wysokim ryzykiem perforacji lub powstania przetoki inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny albo nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i w ocenie badacza czynią pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania. Uwaga: Osoby z rozpoznaniem przypadkowej subsegmentalnej zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich są dopuszczane, jeśli: stabilna, bezobjawowa i leczona stabilną dawką dozwolonego leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

• Nierozwiązana klinicznie istotna toksyczność stopnia 1. lub wyższego po wcześniejszej terapii.
• Historia reakcji alergicznych na badane leki lub jakikolwiek składnik produktów.
• Obecność innych aktywnych nowotworów inwazyjnych wymagających aktywnego leczenia innego niż hormonoterapia.
• Brak powrotu do zdrowia po dużym zabiegu chirurgicznym lub poważnym urazie (tj. nadal wymagający dodatkowej opieki chirurgicznej lub medycznej w przypadku tych problemów): duże zabiegi chirurgiczne ≤ 28 dni przed rozpoczęciem leczenia lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤ 7 dni. Nie jest wymagany okres oczekiwania po umieszczeniu cewnika lub innego centralnego dostępu żylnego. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.
• Otrzymują obecnie eksperymentalny lek w badaniu klinicznym lub uczestniczą w jakimkolwiek innym badaniu medycznym, które zostało uznane za niezgodne pod względem naukowym lub medycznym z tym badaniem. Jeśli pacjent jest obecnie włączony do badania klinicznego obejmującego niezatwierdzone użycie urządzenia terapeutycznego do zwalczania raka, wówczas w celu ustalenia kwalifikacji wymagana jest zgoda z badaczem i sponsorem (MD Anderson IND Office).
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: szczepionkę Bacille Calmette-Guérin, odrę, świnkę, wściekliznę, różyczkę, dur brzuszny, ospę wietrzną/półpasiec i żółtą febrę. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone. Dozwolone są szczepionki przeciwko COVID19, w tym zabite wirusy.
• Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania nab-paklitakselu ze znanymi substratami lub inhibitorami CYP2C8 i CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table- substraty-inhibitory-i-induktory).
• Objawowe guzy pierwotne lub przerzuty do mózgu i (lub) ośrodkowego układu nerwowego, które nie są kontrolowane lekami przeciwpadaczkowymi i (lub) wymagają stosowania steroidów w dawce prednizonu > 10 mg na dobę lub równoważnej.
• Dowody na raka opon mózgowych lub naczyń limfatycznych.
• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, który jest obecnie istotny klinicznie, wymagający aktywnej interwencji z wyjątkiem terapii hormonalnej.
• Laktacja lub ciąża.
• Ludzki wirus niedoboru odporności wymagający leczenia HAART z powodu nieznanych interakcji międzylekowych lub z rozpoznanym czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (np. HBsAg reaktywny) lub wirusem C (np. wykryto RNA HCV [ilościowo]): pacjenci, którzy przebyli czynne zakażenie HBV lub HCV w przeszłości, ale mają dowody na klirens wirusowy, na co wskazuje ujemne miano wirusa, tj. niewykrywalne DNA HBV lub RNA HCV, będą się kwalifikować.
• Równoczesna terapia immunosupresyjna lub steryd (> 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik).
• Historia choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi nieswoistego zapalenia jelit, myasthenia gravis, zapalenia mięśni, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, nieswoistego zapalenia jelit, ziarniniakowatości Wegenera, zespołu Sjögrena, zespołu Guillain-Barré, stwardnienia rozsianego, zapalenia naczyń lub kłębuszkowego zapalenia nerek , który wymaga leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat.

Uwaga: Pacjenci z bielactwem, uleczoną astmą/atopią dziecięcą, niedoczynnością tarczycy podczas stabilnej terapii hormonalnej, astmą kontrolowaną, cukrzycą typu I, chorobą Gravesa-Basedowa lub chorobą Hashimoto nie są wykluczeni.

• Historia zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym stopnia ≥ 3 w wywiadzie po wcześniejszej immunoterapii. Uwaga: Pacjenci z odpowiednio leczoną wysypką skórną inną niż Steven-Johnson, martwicą toksyczno-rozpływną naskórka lub innymi ciężkimi postaciami zapalenia skóry; lub terapii zastępczej w przypadku endokrynopatii nie są wykluczone.
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
• Historia reakcji alergicznej stopnia ≥ 3 na leczenie przeciwciałem monoklonalnym.
• Pacjenci z niedrożnością odpływu moczu (dotyczy tylko schematów opartych na cyklofosfamidzie).