Studio di LVGN3616 e LVGN6051±LVGN7409 in combinazione con Nab-Paclitaxel o Bevacizumab e Ciclofosfamide nei tumori solidi metastatici

Criterio di inclusione:

Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di ammissibilità.

• - I pazienti devono avere tumori solidi metastatici confermati istologicamente con profilo molecolare pre-identificato in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments), refrattari alla terapia standard o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard efficace che aumenti la sopravvivenza per almeno 3 mesi, oppure hanno rifiutato la terapia standard di cura (il medico curante deve documentare i motivi per cui un paziente rifiuta la terapia standard di cura e fornire la giustificazione per la partecipazione a questo studio nella cartella clinica, che sarà registrata in eCRF).
• Malattia misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.
• Maschio o femmina di età ≥18 anni.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.

Adeguate funzioni degli organi come definito di seguito:

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 /μL. Emoglobina (Hb) ≥ 8,5 g/dL. Piastrine ≥ 100.000 /μL per nab-paclitaxel o ≥ 75.000 /μL per ciclofosfamide.

Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); o bilirubina totale < 3,0 × ULN con bilirubina diretta ≤ ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.

ALT e AST ≤ 1,5 × ULN. Albumina sierica ≥ 3 g/dL. Analisi delle urine ≤ 1 proteinuria, o rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), o proteine ​​nelle urine delle 24 ore ≤ 1 g (applicare solo ai regimi a base di bevacizumab).

PT/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 × l'ULN di laboratorio se non in anticoagulazione terapeutica.

Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina calcolata (CrCl) ≥ 45 mL/min con il metodo Cockcroft-Gault* o raccolta delle urine delle 24 ore.

* CrCl = (140 anni) x (peso/kg) x Fa / (72 x creatinina sierica mg/dL). a dove F= 0,85 per le femmine e F=1 per i maschi

• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima dell'inizio della terapia (C1D1) e devono accettare di utilizzare un controllo delle nascite efficace durante lo studio prima della prima dose e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose. -Le pazienti di sesso femminile non sono considerate potenzialmente fertili se sono in post-menopausa (nessuna mestruazione per 12 mesi senza una causa medica alternativa) o permanentemente sterili (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale). -I pazienti di sesso maschile devono accettare di astenersi o utilizzare contraccettivi di barriera (ad esempio preservativi) ed evitare la donazione di sperma per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento.
• Capacità di leggere e comprendere appieno i requisiti dello studio, disponibilità a rispettare tutte le visite e le valutazioni dello studio e disponibilità e capacità di firmare un documento di consenso informato scritto (ICD) approvato dal comitato di revisione istituzionale (IRB). I pazienti con ridotta capacità decisionale (IDMC) devono avere un caregiver stretto o un rappresentante legalmente autorizzato (LAR).
• Eventuali radiazioni palliative precedenti devono essere state completate almeno 7 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto avverso acuto prima dell'inizio del trattamento in studio (radioterapia a campo esteso entro 2 settimane o radioterapia a campo limitato entro 1 settimana).
• Intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF =QT/∛(60/HR) ) ≤ 460 millisecondi (ms) per i maschi e ≤ 480 ms per le femmine all'ECG condotto a riposo durante lo screening.

Nota: i pazienti con pacemaker atrioventricolare o altra condizione (ad esempio, blocco di branca destra) che rende la misurazione del QT non valida costituiscono un'eccezione e questo criterio non si applica.

• Accettare di fornire un blocco di tessuto d'archivio o 10 vetrini fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE), se disponibili.
• È consentito un precedente trattamento con immunoterapia, taxani, inibizione del VEGF o ciclofosfamide. Tuttavia, non è consentita una precedente immunoterapia con anti-PD1/PD-L1 più un agonista CD137 o un agonista CD40.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno eleggibili per lo studio:

-Qualsiasi trattamento specifico per il controllo sistemico del tumore somministrato entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia; entro 2 settimane se gli agenti citotossici sono stati somministrati settimanalmente, entro 6 settimane per le nitrosouree o la mitomicina C; entro 5 emivite per agenti mirati con emivite ed effetti farmacodinamici che durano < 5 giorni; o mancato recupero dagli effetti tossici di qualsiasi terapia precedente. Un farmaco che non ha ricevuto l'approvazione normativa per alcuna indicazione entro 14 o 21 giorni dal trattamento rispettivamente per un agente non mielosoppressivo o mielosoppressivo: i pazienti devono riprendersi dalla precedente terapia antitumorale e sono pronti a procedere con un'ulteriore terapia antitumorale.

Malattie intercorrenti non controllate incluse ma non limitate a:

infezione in corso o attiva che richiede antibiotici per via endovenosa insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Classe III o IV della New York Heart Association) anamnesi di infarto miocardico, angina instabile, ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni e cavitano lesione(i) polmonare(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale (si applica solo ai regimi a base di bevacizumab) anamnesi o evidenza attuale di aritmia ventricolare incontrollata sindrome del QT lungo congenita, o qualsiasi storia nota di torsione di punta, o storia familiare di morte improvvisa inspiegabile sanguinamento clinicamente significativo o ulcera gastrica o duodenale attiva diarrea cronica malattie considerate clinicamente significative dallo sperimentatore Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, occlusione intestinale, o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio, o qualsiasi disturbo gastrointestinale associato ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole altra grave condizione medica o psichiatrica acuta o cronica o anomalia di laboratorio che può aumentare il rischio associato con la partecipazione allo studio, o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio Nota: i soggetti con diagnosi di embolia polmonare incidentale, subsegmentale o trombosi venosa profonda sono ammessi se stabile, asintomatico e trattato con una dose stabile di anticoagulanti consentiti per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio.

• Tossicità di Grado 1 o superiore clinicamente significativa irrisolta dalla precedente terapia.
• Storia di reazioni allergiche ai farmaci in studio o a qualsiasi componente dei prodotti.
• Presenza di altri tumori invasivi attivi che richiedono un trattamento attivo diverso dalla terapia ormonale.
• Non essersi ripresi da una procedura chirurgica maggiore o da una lesione traumatica significativa (vale a dire, che necessitano ancora di cure chirurgiche o mediche aggiuntive per questi problemi): procedure chirurgiche maggiori ≤ 28 giorni dall'inizio del trattamento o procedure chirurgiche minori ≤ 7 giorni. Nessun periodo di attesa richiesto dopo il port-a-cath o altro posizionamento di accesso venoso centrale. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.
• Attualmente riceve un farmaco sperimentale in una sperimentazione clinica o partecipa a qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicato non compatibile dal punto di vista scientifico o medico con questo studio. Se un paziente è attualmente arruolato in una sperimentazione clinica che prevede l'uso non approvato di un dispositivo terapeutico per il controllo del cancro, è necessario l'accordo con lo sperimentatore e lo sponsor (MD Anderson IND Office) per stabilire l'idoneità.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: vaccino Bacille Calmette-Guérin, morbillo, parotite, rabbia, rosolia, vaccino contro il tifo, varicella/zoster e febbre gialla. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. Sono consentiti i vaccini COVID19, incluso il virus ucciso.
• Si deve usare cautela quando si somministra nab-paclitaxel in concomitanza con substrati noti o inibitori di CYP2C8 e CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table- substrati-inibitori-e-induttori).
• Tumori primari sintomatici o metastasi nel cervello e/o nel sistema nervoso centrale non controllati con antiepilettici e/o che richiedono steroidi a una dose di prednisone > 10 mg/die o equivalente.
• Evidenza di carcinomatosi leptomeningea o linfangitica.
• Una storia di un altro tumore maligno primario attualmente clinicamente significativo, che richiede un intervento attivo ad eccezione della terapia ormonale.
• Allattamento o gravidanza.
• Virus dell'immunodeficienza umana che richiede il trattamento HAART a causa di interazioni farmaco-farmaco sconosciute o ha un'infezione attiva nota da virus dell'epatite B (ad es. in passato ma hanno evidenza di clearance virale come dimostrato dalla carica virale negativa, cioè HBV DNA o HCV RNA non rilevabili, saranno ammissibili.
• Terapia immunosoppressiva concomitante o steroide (> 10 mg/die di prednisone o equivalente).
• Storia di malattia autoimmune inclusa ma non limitata a malattia infiammatoria intestinale, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite , che richiede una terapia sistemica negli ultimi 2 anni.

Nota: non sono esclusi i pazienti con vitiligine, asma/atopia infantile risolta, ipotiroidismo con sostituzione ormonale stabile, asma controllato, diabete di tipo I, morbo di Graves o morbo di Hashimoto.

• Storia di eventi avversi immuno-correlati di grado ≥ 3 con precedente immunoterapia. Nota: pazienti con rash cutaneo adeguatamente trattato diverso da Steven-Johnson, necrolisi epidermica tossica di altre forme gravi di dermatite; o terapia sostitutiva per endocrinopatie, non sono escluse.
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
• Storia di reazione allergica di grado ≥ 3 al trattamento con un anticorpo monoclonale.
• Pazienti con ostruzione del deflusso urinario (applicare solo ai regimi a base di ciclofosfamide).