Studie von LVGN3616 und LVGN6051±LVGN7409 in Kombination mit Nab-Paclitaxel oder Bevacizumab und Cyclophosphamid bei metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Um für diese Studie in Frage zu kommen, müssen Patienten alle folgenden Eignungskriterien erfüllen.

• Die Patienten müssen histologisch bestätigte metastasierte solide Tumoren mit vorab identifiziertem molekularem Profil in einem CLIA-zertifizierten Labor (Clinical Laboratory Improvement Amendments) haben, die entweder refraktär gegenüber der Standardtherapie sind oder für die keine wirksame Standardtherapie verfügbar ist, die das Überleben für mindestens 3 Monate verlängert. oder sie haben die Standardtherapie abgelehnt (der behandelnde Arzt muss die Gründe dokumentieren, warum ein Patient die Standardtherapie ablehnt, und eine Begründung für die Teilnahme an dieser Studie in der Krankenakte angeben, die in eCRF erfasst wird).
• Messbare Erkrankung im Sinne der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
• Männlich oder weiblich im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.

Angemessene Organfunktionen wie unten definiert:

Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /μl. Hämoglobin (Hb) ≥ 8,5 g/dl. Thrombozyten ≥ 100.000 /μl für nab-Paclitaxel oder ≥ 75.000 /μl für Cyclophosphamid.

Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); oder Gesamtbilirubin < 3,0 × ULN mit direktem Bilirubin ≤ ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.

ALT und AST ≤ 1,5 × ULN. Serumalbumin ≥ 3 g/dl. Urinanalyse ≤ 1 Proteinurie oder Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) oder 24-Stunden-Urin-Protein ≤ 1 g (gilt nur für Bevacizumab-basierte Regime).

PT/INR oder partieller Thromboplastinzeit (PTT)-Test < 1,3 × ULN des Labors, wenn keine therapeutische Antikoagulation erfolgt.

Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 45 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Methode* oder 24-Stunden-Urinsammlung.

* CrCl = (140-Alter) x (Gewicht/kg) x Fa / (72 x Serumkreatinin mg/dL). a wobei F = 0,85 für Frauen und F = 1 für Männer

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Therapie (C1D1) einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während der Studie vor der ersten Dosis und für mindestens 6 Monate danach eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden die letzte Dosis. - Weibliche Patientinnen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie postmenopausal sind (keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache) oder dauerhaft steril (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie). - Männliche Patienten müssen zustimmen, auf Barriereverhütung (d. h. Kondome) zu verzichten oder diese zu verwenden und Samenspenden für die Dauer der Studie und für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung zu vermeiden.
• Fähigkeit, die Anforderungen der Studie zu lesen und vollständig zu verstehen, Bereitschaft, alle Studienbesuche und Bewertungen einzuhalten, und Bereitschaft und Fähigkeit, eine vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte schriftliche Einverständniserklärung (ICD) zu unterzeichnen. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC) müssen eine enge Bezugsperson oder einen gesetzlich autorisierten Vertreter (LAR) haben.
• Jede vorherige palliative Bestrahlung muss mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation abgeschlossen sein, und die Patienten müssen sich vor Beginn der Studienbehandlung von allen akuten Nebenwirkungen erholt haben (Strahlentherapie für erweitertes Feld innerhalb von 2 Wochen oder begrenzte Feldstrahlentherapie innerhalb von 2 Wochen). 1 Woche).
• Fridericias korrigiertes QT-Intervall (QTcF = QT/∛(60/HR) ) ≤ 460 Millisekunden (ms) für Männer und ≤ 480 ms für Frauen im Ruhe-EKG während des Screenings.

Hinweis: Eine Ausnahme bilden Patienten mit einem atrioventrikulären Schrittmacher oder einem anderen Zustand (z. B. Rechtsschenkelblock), der die QT-Messung ungültig macht, und dieses Kriterium trifft nicht zu.

• Zustimmung zur Bereitstellung eines archivierten Gewebeblocks oder von 10 formalinfixierten paraffineingebetteten (FFPE) Objektträgern, falls verfügbar.
• Eine vorherige Behandlung mit Immuntherapie, Taxan, VEGF-Hemmung oder Cyclophosphamid ist erlaubt. Eine vorherige Immuntherapie mit Anti-PD1/PD-L1 plus einem CD137-Agonisten oder einem CD40-Agonisten ist jedoch nicht erlaubt.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind für die Studie nicht geeignet:

-Jede Behandlung speziell zur systemischen Tumorkontrolle, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Therapie gegeben wird; innerhalb von 2 Wochen bei wöchentlicher Gabe von Zytostatika, innerhalb von 6 Wochen bei Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C; innerhalb von 5 Halbwertszeiten für zielgerichtete Wirkstoffe mit Halbwertszeiten und pharmakodynamischen Wirkungen von < 5 Tagen; oder Unfähigkeit, sich von toxischen Wirkungen einer früheren Therapie zu erholen. Ein Medikament, das innerhalb von 14 oder 21 Tagen nach der Behandlung mit einem nicht-myelosuppressiven bzw. myelosuppressiven Wirkstoff für irgendeine Indikation keine behördliche Zulassung erhalten hat: Die Patienten müssen sich von der vorherigen Krebstherapie erholen und sind bereit, mit einer weiteren Krebstherapie fortzufahren.

Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

anhaltende oder aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV) Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umschließen und kavitieren Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung (gilt nur für Bevacizumab-basierte Therapien), Anamnese oder aktuelle Evidenz unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie angeborenes Long-QT-Syndrom oder bekannte Vorgeschichte von Torsade de Pointes oder ungeklärter plötzlicher Tod in der Familienanamnese klinisch signifikante Blutungen oder aktive Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre chronische Diarrhoe Krankheiten, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant angesehen werden Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder gastrointestinale Störungen, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung einhergehen, andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das damit verbundene Risiko erhöhen können mit der Teilnahme an der Studie, oder kann die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen, und würde nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen stabil, asymptomatisch und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen Dosis eines zulässigen Antikoagulans behandelt.

• Ungelöste klinisch signifikante Toxizität von Grad 1 oder höher aus einer früheren Therapie.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf die Studienmedikamente oder einen Bestandteil der Produkte.
• Vorhandensein anderer aktiver invasiver Krebsarten, die eine andere aktive Behandlung als eine Hormontherapie erfordern.
• sich von einem größeren chirurgischen Eingriff oder einer signifikanten traumatischen Verletzung nicht erholt haben (d. h. immer noch zusätzliche chirurgische oder medizinische Versorgung für diese Probleme benötigen): größere chirurgische Eingriffe ≤ 28 Tage nach Behandlungsbeginn oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage. Keine Wartezeit nach einem Port-a-cath oder einem anderen zentralvenösen Zugang erforderlich. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Derzeitige Einnahme eines Prüfpräparats in einer klinischen Studie oder Teilnahme an einer anderen Art von medizinischer Forschung, die als wissenschaftlich oder medizinisch nicht mit dieser Studie vereinbar beurteilt wird. Wenn ein Patient derzeit in eine klinische Studie eingeschrieben ist, die die nicht genehmigte Verwendung eines therapeutischen Geräts zur Krebskontrolle umfasst, ist eine Vereinbarung mit dem Prüfer und dem Sponsor (MD Anderson IND Office) erforderlich, um die Eignung festzustellen.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Bacille Calmette-Guérin-Impfstoff, Masern, Mumps, Tollwut, Röteln, Typhus-Impfstoff, Windpocken/Zoster und Gelbfieber. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt. COVID19-Impfstoffe einschließlich abgetöteter Viren sind erlaubt.
• Vorsicht ist geboten, wenn nab-Paclitaxel gleichzeitig mit bekannten Substraten oder Inhibitoren von CYP2C8 und CYP3A4 verabreicht wird (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table- Substrate-Inhibitoren-und-Induktoren).
• Symptomatische Primärtumoren oder Metastasen im Gehirn und/oder Zentralnervensystem, die mit Antiepileptika nicht kontrolliert werden können und/oder Steroide in einer Dosis von Prednison > 10 mg/Tag oder Äquivalent erfordern.
• Nachweis einer leptomeningealen oder lymphangitischen Karzinomatose.
• Eine Vorgeschichte einer anderen primären Malignität, die derzeit klinisch signifikant ist und eine aktive Intervention außer einer Hormontherapie erfordert.
• Stillzeit oder Schwangerschaft.
• Humanes Immundefizienzvirus, das aufgrund unbekannter Arzneimittelwechselwirkungen eine HAART-Behandlung erfordert oder eine bekannte aktive Hepatitis-B- (z. B. HBsAg-reaktiv) oder C-Virus-Infektion (z. B. HCV-RNA [quantitativ] wird nachgewiesen) aufweist: Patienten, die eine aktive HBV- oder HCV-Infektion hatten in der Vergangenheit waren, aber Hinweise auf eine virale Clearance haben, wie durch eine negative Viruslast gezeigt wird, d. h. nicht nachweisbare HBV-DNA oder HCV-RNA, sind förderfähig.
• Gleichzeitige immunsuppressive Therapie oder Steroid (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent).
• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankung, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis , die in den letzten 2 Jahren eine systemische Therapie erforderte.

Hinweis: Patienten mit Vitiligo, abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter, Hypothyreose unter stabiler Hormonersatztherapie, kontrolliertem Asthma, Typ-I-Diabetes, Morbus Basedow oder Hashimoto-Krankheit sind nicht ausgeschlossen.

• Vorgeschichte von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen ≥ 3. Grades bei vorheriger Immuntherapie. Hinweis: Patienten mit angemessen behandeltem Hautausschlag außer Steven-Johnson, toxischer epidermaler Nekrolyse oder anderen schweren Formen von Dermatitis; oder Ersatztherapie für Endokrinopathien, sind nicht ausgeschlossen.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
• Vorgeschichte einer allergischen Reaktion ≥ 3. Grades auf die Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper.
• Patienten mit Harnabflussbehinderung (gilt nur für Therapien auf Cyclophosphamidbasis).