Studie av LVGN3616 och LVGN6051±LVGN7409 i kombination med Nab-Paclitaxel eller Bevacizumab och cyklofosfamid i metastaserande fasta tumörer

Inklusionskriterier:

För att vara berättigade till denna prövning måste patienter uppfylla alla följande behörighetskriterier.

• Patienter måste ha histologiskt bekräftade metastaserande solida tumörer med föridentifierad molekylär profilering i ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierat laboratorium, antingen refraktär mot standardterapi eller för vilken ingen effektiv standardterapi som ökar överlevnaden i minst 3 månader är tillgänglig, eller så avböjde de standardbehandling (den behandlande läkaren behöver dokumentera skäl för att en patient ska avböja standardbehandling och ge motivering för att delta i denna studie i journalen, som kommer att registreras i eCRF).
• Mätbar sjukdom enligt definition av svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1.
• Man eller kvinna i åldern ≥18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 1.

Adekvata organfunktioner enligt definitionen nedan:

Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500 /μL. Hemoglobin (Hb) ≥ 8,5 g/dL. Trombocyter ≥ 100 000 /μL för nab-paklitaxel eller ≥ 75 000 /μL för cyklofosfamid.

Totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN); eller totalt bilirubin < 3,0 × ULN med direkt bilirubin ≤ ULN hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom.

ALT och AST ≤ 1,5 × ULN. Serumalbumin ≥ 3 g/dL. Urinanalys ≤ 1 proteinuri, eller urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timmars urinprotein ≤ 1 g (gäller endast bevacizumab-baserade regimer).

PT/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 × laboratoriets ULN om inte på terapeutisk antikoagulering.

Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller beräknat kreatininclearance (CrCl) ≥ 45 mL/min med Cockcroft-Gault-metoden* eller 24-timmars urinuppsamling.

* CrCl = (140-ålder) x (vikt/kg) x Fa / (72 x serumkreatinin mg/dL). a där F=0,85 för kvinnor och F=1 för män

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 3 dagar före behandlingsstart (C1D1) och måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under studien före den första dosen och i minst 6 månader efter den sista dosen. -Kvinnliga patienter anses inte vara i fertil ålder om de är postmenopausala (ingen menstruation på 12 månader utan annan medicinsk orsak) eller permanent sterila (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi). -Manliga patienter måste gå med på att avstå eller använda barriärpreventivmedel (dvs. kondomer) och undvika spermiedonation under hela studien och i 6 månader efter avslutad behandling.
• Förmåga att läsa och till fullo förstå kraven för prövningen, vilja att följa alla prövningsbesök och bedömningar samt vilja och förmåga att underteckna en institutionell granskningsnämnd (IRB)-godkänd skriftligt informerat samtycke (ICD). Patienter med nedsatt beslutsfattande förmåga (IDMC) måste ha en nära vårdgivare eller juridiskt auktoriserad representant (LAR).
• All tidigare palliativ strålning måste ha genomförts minst 7 dagar innan studieläkemedlets start, och patienterna måste ha återhämtat sig från eventuella akuta biverkningar innan studiebehandlingen påbörjas (radioterapi för utökat fält inom 2 veckor eller begränsad fältstrålbehandling inom 1 vecka).
• Fridericias korrigerade QT-intervall (QTcF =QT/∛(60/HR) ) ≤ 460 millisekunder (ms) för män och ≤ 480 ms för kvinnor på EKG utfört i vila under screening.

Obs: Patienter med en atrioventrikulär pacemaker eller annat tillstånd (till exempel höger grenblock) som gör QT-mätningen ogiltig är ett undantag och detta kriterium gäller inte.

• Går överens om att tillhandahålla ett arkivvävnadsblock eller 10 formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) objektglas om tillgängliga.
• Tidigare behandling med immunterapi, taxan, VEGF-hämning eller cyklofosfamid är tillåten. Tidigare immunterapi med anti-PD1/PD-L1 plus en CD137-agonist eller en CD40-agonist är dock inte tillåten.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer inte att vara berättigade till studien:

-All behandling specifikt för systemisk tumörkontroll som ges inom 3 veckor innan behandlingen påbörjas; inom 2 veckor om cytotoxiska medel gavs varje vecka, inom 6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C; inom 5 halveringstider för riktade medel med halveringstider och farmakodynamiska effekter som varar < 5 dagar; eller misslyckande att återhämta sig från toxiska effekter av någon tidigare behandling. Ett läkemedel som inte har erhållit myndighetsgodkännande för någon indikation inom 14 eller 21 dagar efter behandling för ett icke-myelosuppressivt respektive myelosuppressivt medel: patienter måste återhämta sig för tidigare cancerbehandling och är redo att fortsätta med ytterligare cancerterapi.

Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till:

pågående eller aktiv infektion som kräver intravenös antibiotika symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV) historia av hjärtinfarkt, instabil angina, stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före studieinskrivning lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl och kaviterar pulmonell lesion(er) eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom Okontrollerad hypertoni definierad som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling (gäller endast bevacizumab-baserade regimer) historia eller aktuella bevis av okontrollerad ventrikulär arytmi medfödd lång QT-syndrom, eller någon känd historia av torsade de pointes, eller familjehistoria av oförklarad plötslig död kliniskt signifikant blödning eller aktiv mag- eller tolvfingertarmssår kronisk diarré sjukdomar som anses vara kliniskt signifikanta av utredaren Abdominal fistel, GI perfor, tarmobstruktion, eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen, eller eventuella gastrointestinala störningar associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med med studiedeltagande, eller kan störa tolkningen av studieresultaten, och enligt utredarens bedömning skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie. Obs: Försökspersoner med diagnosen tillfällig, subsegmentell lungemboli eller djup ventrombos är tillåtna om stabil, asymtomatisk och behandlad med en stabil dos av tillåten antikoagulering i minst 1 vecka före första dos av studiebehandling.

• Olöst kliniskt signifikant grad 1 eller högre toxicitet från tidigare behandling.
• Historik med allergiska reaktioner mot studieläkemedlen eller någon komponent i produkterna.
• Förekomst av andra aktiva invasiva cancerformer som kräver aktiv behandling annan än hormonbehandling.
• Att inte ha återhämtat sig från ett större kirurgiskt ingrepp eller betydande traumatisk skada (d.v.s. fortfarande behöver ytterligare kirurgisk eller medicinsk vård för dessa problem): större kirurgiska ingrepp ≤ 28 dagar efter behandlingsstart eller mindre kirurgiska ingrepp ≤ 7 dagar. Ingen väntetid krävs efter port-a-cath eller annan central venös åtkomstplacering. Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.
• Får för närvarande ett prövningsläkemedel i en klinisk prövning eller deltar i någon annan typ av medicinsk forskning som inte bedöms vara vetenskapligt eller medicinskt förenlig med denna studie. Om en patient för närvarande är inskriven i en klinisk prövning som involverar icke-godkänd användning av en terapeutisk anordning för cancerkontroll, krävs ett avtal med utredaren och sponsorn (MD Anderson IND Office) för att fastställa behörighet.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: Bacille Calmette-Guérin-vaccin, mässling, påssjuka, rabies, röda hund, tyfoidvaccin, varicella/zoster och gula febern. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; intranasala influensavacciner är dock levande försvagade vacciner och är inte tillåtna. Covid19-vacciner inklusive dödat virus är tillåtna.
• Försiktighet bör iakttas vid administrering av nab-paklitaxel samtidigt med kända substrat eller hämmare av CYP2C8 och CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table- substrat-inhibitorer-och-inducerare).
• Symtomatiska primära tumörer eller metastaser i hjärnan och/eller centrala nervsystemet som är okontrollerade med antiepileptika och/eller kräver steroider i en dos av prednison > 10 mg/dag eller motsvarande.
• Bevis på leptomeningeal eller lymfangitisk karcinomatos.
• En historia av en annan primär malignitet som för närvarande är kliniskt signifikant, som kräver aktiv intervention förutom hormonbehandling.
• Amning eller graviditet.
• Humant immunbristvirus som kräver HAART-behandling på grund av okända läkemedelsinteraktioner eller har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller C-virus (t.ex. HCV RNA [kvantitativ] detekteras) infektion: patienter som har haft aktiva HBV- eller HCV-infektioner i det förflutna men har bevis på virusclearance, vilket visas genom negativ virusmängd, dvs odetekterbart HBV-DNA eller HCV-RNA, kommer att vara berättigade.
• Samtidig immunsuppressiv behandling eller steroid (> 10 mg/dag prednison eller motsvarande).
• Historik av autoimmun sjukdom inklusive men inte begränsat till inflammatorisk tarmsjukdom, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, Guillain-Barré skleros, glomeronelit, , som kräver systemisk terapi under de senaste 2 åren.

Obs: Patienter med vitiligo, upplöst astma/atopi hos barn, hypotyreos på stabil hormonersättning, kontrollerad astma, diabetes typ I, Graves sjukdom eller Hashimotos sjukdom är inte uteslutna.

• Historik med immunrelaterade biverkningar av grad ≥ 3 med tidigare immunterapi. Obs: Patienter med adekvat behandlade hudutslag förutom Steven-Johnson, toxisk epidermal nekrolys av andra allvarliga former av dermatit; eller ersättningsterapi för endokrinopatier, är inte uteslutna.
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
• Anamnes med grad ≥ 3 allergisk reaktion på behandling med en monoklonal antikropp.
• Patienter med obstruktion i urinutflöde (gäller endast cyklofosfamidbaserade regimer).