Изучение LVGN3616 и LVGN6051±LVGN7409 в комбинации с наб-паклитакселом или бевацизумабом и циклофосфамидом при метастатических солидных опухолях

Критерии включения:

Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны соответствовать всем следующим критериям приемлемости.

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденные метастатические солидные опухоли с предварительно определенным молекулярным профилированием в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Поправками к улучшению клинической лаборатории (CLIA), либо рефрактерными к стандартной терапии, либо для которых недоступна эффективная стандартная терапия, увеличивающая выживаемость в течение как минимум 3 месяцев. или они отказались от стандартной лечебной терапии (лечащий врач должен задокументировать причины, по которым пациент отказался от стандартной лечебной терапии, и предоставить обоснование участия в этом исследовании в медицинской карте, которая будет записана в eCRF).
• Поддающееся измерению заболевание согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.

Адекватные функции органов, как определено ниже:

Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл. Гемоглобин (Hb) ≥ 8,5 г/дл. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл для наб-паклитаксела или ≥ 75 000/мкл для циклофосфамида.

Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН); или общий билирубин < 3,0 × ВГН с прямым билирубином ≤ ВГН у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера.

АЛТ и АСТ ≤ 1,5 × ВГН. Сывороточный альбумин ≥ 3 г/дл. Анализ мочи ≤ 1 протеинурия, или соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль), или белок мочи за 24 часа ≤ 1 г (применимо только к схемам на основе бевацизумаба).

Тест ПВ/МНО или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) <1,3 × лабораторная ВГН, если не проводится терапевтическая антикоагулянтная терапия.

Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или расчетный клиренс креатинина (КК) ≥ 45 мл/мин по методу Кокрофта-Голта* или сбор мочи за 24 часа.

* CrCl = (140-возраст) x (вес/кг) x Fa/(72 x креатинин сыворотки, мг/дл). а, где F = 0,85 для женщин и F = 1 для мужчин.

• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 3 дней до начала терапии (C1D1) и должны дать согласие на использование эффективных противозачаточных средств во время исследования до первой дозы и в течение как минимум 6 месяцев после нее. последняя доза. - Пациенты женского пола не считаются детородными, если они находятся в постменопаузе (отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины) или постоянно бесплодны (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия). -Пациенты мужского пола должны согласиться воздерживаться или использовать барьерную контрацепцию (например, презервативы) и избегать донорства спермы на время исследования и в течение 6 месяцев после прекращения лечения.
• Способность читать и полностью понимать требования исследования, готовность соблюдать все визиты и оценки в ходе исследования, а также готовность и способность подписать письменный документ об информированном согласии (ICD), одобренный экспертным советом учреждения (IRB). Пациенты с нарушением способности принимать решения (IDMC) должны иметь близкого опекуна или законного уполномоченного представителя (LAR).
• Любое предыдущее паллиативное облучение должно быть завершено не менее чем за 7 дней до начала приема исследуемых препаратов, и пациенты должны оправиться от любых острых побочных эффектов до начала исследуемого лечения (лучевая терапия расширенного поля в течение 2 недель или лучевая терапия ограниченного поля в течение 2 недель). 1 неделя).
• Скорректированный интервал QT Фридериции (QTcF = QT/∛(60/HR)) ≤ 460 миллисекунд (мс) для мужчин и ≤ 480 мс для женщин на ЭКГ, проведенной в покое во время скрининга.

Примечание. Пациенты с атриовентрикулярным кардиостимулятором или другим заболеванием (например, блокадой правой ножки пучка Гиса), делающим измерение интервала QT недействительным, являются исключением, и этот критерий не применяется.

• Согласие предоставить архивный блок тканей или 10 предметных стекол, фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE), если таковые имеются.
• Допускается предварительное лечение иммунотерапией, таксаном, ингибированием VEGF или циклофосфамидом. Однако предшествующая иммунотерапия анти-PD1/PD-L1 в сочетании с агонистом CD137 или агонистом CD40 не допускается.

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев, не будут допущены к участию в исследовании:

- Любое лечение, специально предназначенное для системного контроля опухоли, проводимое в течение 3 недель до начала терапии; в течение 2 недель при еженедельном назначении цитостатиков, в течение 6 недель при применении нитрозомочевины или митомицина С; в течение 5 периодов полувыведения для таргетных агентов с периодом полувыведения и фармакодинамическими эффектами продолжительностью < 5 дней; или неспособность оправиться от токсических эффектов любой предыдущей терапии. Препарат, который не получил одобрения регулирующих органов по какому-либо показанию в течение 14 или 21 дня после лечения немиелосупрессивным или миелосупрессивным агентом, соответственно: пациенты должны восстановиться после предыдущей противораковой терапии и готовы продолжить дальнейшую противораковую терапию.

Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

текущая или активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков; симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации); инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование; легочное поражение или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания Неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт.ст. систолическое или > 90 мм рт.ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение (применимо только к схемам на основе бевацизумаба) история или текущие данные неконтролируемая желудочковая аритмия врожденный синдром удлиненного интервала QT или любой известный анамнез torsade de pointes или внезапная смерть в семейном анамнезе клинически значимое кровотечение или активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки хроническая диарея заболевания, признанные исследователем клинически значимыми абдоминальный свищ, перфорация ЖКТ, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, или любые желудочно-кишечные расстройства, связанные с высоким риском перфорации или образования свищей, другие тяжелые острые или хронические медицинские или психиатрические состояния или лабораторные отклонения, которые могут увеличить связанный с этим риск с участием в исследовании или может помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделает пациента неприемлемым для участия в этом исследовании. стабильный, бессимптомный и получающий стабильную дозу разрешенного антикоагулянта в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата.

• Неразрешенная клинически значимая токсичность 1 степени или выше от предшествующей терапии.
• История аллергических реакций на исследуемые препараты или любой компонент продуктов.
• Наличие других активных инвазивных видов рака, требующих активного лечения, кроме гормональной терапии.
• Не восстановившиеся после серьезной хирургической процедуры или значительной травмы (т. е. все еще нуждающиеся в дополнительной хирургической или медицинской помощи по этим вопросам): обширные хирургические вмешательства ≤ 28 дней до начала лечения или малые хирургические вмешательства ≤ 7 дней. После катетеризации или других центральных венозных доступов период ожидания не требуется. Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• Получение в настоящее время исследуемого препарата в клинических испытаниях или участие в любом другом медицинском исследовании, признанном несовместимым с данным исследованием с научной или медицинской точки зрения. Если пациент в настоящее время включен в клиническое исследование, включающее неутвержденное использование терапевтического устройства для борьбы с раком, то для подтверждения права на участие в нем требуется согласие исследователя и спонсора (отдел IND MD Anderson).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими: вакцину Бациллы Кальметта-Герена, вакцину против кори, эпидемического паротита, бешенства, краснухи, брюшного тифа, ветряной оспы и желтой лихорадки. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены. Разрешены вакцины против COVID-19, включая убитый вирус.
• Следует соблюдать осторожность при назначении наб-паклитаксела одновременно с известными субстратами или ингибиторами CYP2C8 и CYP3A4 (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table- субстраты-ингибиторы-индукторы).
• Симптоматические первичные опухоли или метастазы в головной мозг и/или центральную нервную систему, которые не контролируются противоэпилептическими препаратами и/или требуют стероидов в дозе преднизолона > 10 мг/день или эквивалентной.
• Признаки лептоменингеального или лимфангитического карциноматоза.
• Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, которое в настоящее время является клинически значимым и требует активного вмешательства, за исключением гормональной терапии.
• Лактация или беременность.
• Вирус иммунодефицита человека, требующий лечения ВААРТ в связи с неизвестным лекарственным взаимодействием, или с известным активным вирусом гепатита В (например, реактивный HBsAg) или вирусом С (например, обнаружена РНК ВГС [количественно]): пациенты, перенесшие активную инфекцию ВГВ или ВГС в прошлом, но имеют доказательства элиминации вируса, о чем свидетельствует отрицательная вирусная нагрузка, т. е. неопределяемая ДНК ВГВ или РНК ВГС.
• Сопутствующая иммуносупрессивная терапия или стероиды (преднизолон > 10 мг/день или эквивалент).
• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, воспалительное заболевание кишечника, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит. , что требует системной терапии в течение последних 2 лет.

Примечание: не исключены пациенты с витилиго, разрешенной детской астмой/атопией, гипотиреозом на стабильной заместительной гормональной терапии, контролируемой астмой, диабетом I типа, болезнью Грейвса или болезнью Хашимото.

• Иммунозависимые нежелательные явления ≥ 3 степени в анамнезе на фоне предшествующей иммунотерапии. Примечание: пациенты с адекватно леченной кожной сыпью, отличной от Стивена-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом, другими тяжелыми формами дерматита; или заместительная терапия эндокринопатий, не исключены.
• История интерстициального заболевания легких или (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов или текущего пневмонита.
• Аллергическая реакция ≥ 3 степени на лечение моноклональными антителами в анамнезе.
• Пациенты с обструкцией оттока мочи (применимо только к схемам на основе циклофосфамида).